ЗАСЕДАНИЕ № 594

              СОСТОИТСЯ  В ЧЕТВЕРГ,  31 ЯНВАРЯ   2013 г.,  в 17.00

В  КОНФЕРЕНЦ-ЗАЛЕ  КЛИНИКИ  РОССИЙСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА им. Н.Н.БЛОХИНА

 

 

ПОВЕСТКА  ДНЯ      РЕГИОНАРНАЯ («ИЗОЛИРОВАННАЯ») ГИПЕРТЕРМИЧЕСКАЯ ПЕРФУЗИЯ  В ОНКОЛОГИИ  

Регионарная («изолированная»*) химиотерапевтическая перфузия –   метод противоопухолевого воздействия в зоне локализации первичной опухоли и ее регионарных  метастазов. Это  воздействие достигается высокими дозами цитостатиков и  цитокинов (в 15-25 раз превышающими стандартные, и поэтому  токсическими, в случае проникновения препарата в системный кровоток). Подведение высоких доз противоопухолевых агентов обеспечивается  искусственным (оксигенированным) кровообращением перфузируемой области. 

Как указано выше, для регионарной перфузии применяются цитостатики  и  цитокины. Стандартом регионарной (изолированной) химиотерапии стал препарат мелфалан (изомер сарколизина), сочетающий высокую эффективность с низкой местной токсичностью. Следует отметить, что цисплатин, дактиномицин, др. препараты, которые оценивались в многочисленных исследованиях, показали бÒльшую токсичность,  вплоть до некрозов тканей, а также меньшую продолжительность безрецидивного периода. Регионарная перфузия возможна и с применением цитокинов. Из них наиболее эффективен фактор некроза опухоли. Эффективность перфузии значительно повышается в условиях гипертермии.  Регионарная  перфузия применяется в лечении больных  опухолями конечностей, головы и шеи,  малого таза, печени, легких.

Процедура регионарной перфузии впервые описана Creech О., et al. (1958). С начала 1960-х гг. экспериментальные работы по регионарной перфузии конечностей были начаты в РОНЦ под руководством Н.Н.Трапезникова с соавт. На опыте лечения  97 пациентов эти исследования показали  возможность успешного применения метода при саркомах мягких тканей, а также – умеренную эффективность перфузии при меланоме и недостаточную – при остеосаркомах.

__________________________________________________________

*)   «Регионарная» и «изолированная» перфузия – термины-синонимы. Регионарная – т.е. местная, относящаяся к какой либо (отдельной) области. См.: Трапезников Н.Н. с соавт.:  «Опыт регионарной химиотерапии злокачественных опухолей конечностей методом  изолированной  перфузии» – в кн.: «Регионарная химиотерапия злокачественных опухолей» – М., 1967.   Таким образом, термин «изолированная» перфузия  (получивший бόльшее распространение в англоязычной литературе)  в качестве дополнения к определению «регионарная» – представляется избыточным  –  Ред.

 

РЕГИОНАРНАЯ («ИЗОЛИРОВАННАЯ») ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ  ПЕРФУЗИЯ

В 2000-х гг. в Российской Федерации  метод разрабатывается в НИИ онкологии им. Петрова и РОНЦ им. Н.Н.Блохина.  За 50 лет – с 1950-х по 2010-е гг. – описано более 40 вариантов и режимов проведения изолированной перфузии. Наибольшее применение РХП получила при опухолевых поражениях конечностей.

Методика перфузии обобщенно  представляется следующим образом (рис.). Изоляция пораженной конечности достигается клипированием и последующей канюляцией магистральных сосудов, лигированием коллатералей, созданием, в итоге,  изолированного оксигенируемого контура с применением аппаратуры искусственного кровообращения. Введение препаратов начинается только после стабильной изоляции кровотока. Принципиальным условием является контроль утечки перфузата из изолированного контура в системный кровоток, что достигается введением в перфузионный круг радиоактивной метки – радиоактивного альбумина или суспензии эритроцитов – меченых  технецием (^99mТс-пертехнетат). Мониторинг герметичности контура производится неинвазивным замером радиоактивности в проекции сердца. Также проводится мониторинг температуры  в перфузируемых тканях.  Через  60-90 минут перфузат замещается растворами кристаллоидов, извлекаются канюли, восстанавливается проходимость сосудов.

 

 

Рис. Схема проведения регионарной химиотерапевтической гипертермической перфузии. 

Материалы  статьи:   Гафтон Г.И., Пхакадзе Н.Р., Сенчик К.Ю., Гельфольд В.М. Перспективные методы терапии больных саркомами  мягких тканей конечностей (изолированная регионарная перфузия, локальная гипертермия). – Практическая онкология, 2004. – Т. 5, № 4. – С. 276-284.  

 

(Под наркозом) канюлированы  бедренные сосуды слева. Наложен жгут на конечность, создан изолированный контур.  Стрелка вверху показывает венозный отток  в оксигенатор и теплообменник где происходит насыщение кислородом и  повышение температуры перфузата до 40-41°С. Оксигенированная кровь возвращается  (с применением роликового насоса) в перфузируемую конечность. При этом выполняется  фракционное  введение химиопрепарата. Дополнительная  регуляция  гипертермии достигается термодатчиками и согревающим одеялом.

 

 

Стандартными дозами мелфалана при РХП считаются 13 мг/л перфузируемого объема для верхней и 10 мг/л – для нижней конечности. Суммарная доза препарата для РХП достигает 100 мг за сеанс. Следует отметить, что в случае системного введения однократная доза мелфалана не превышает 20 мг/м².

Перфузии с мелфаланом в гипертермическом варианте, открытие (1975) и клиническое применение (1988) фактора некроза опухоли (ФНО;  в оригинале – Tumor Necrosis Factor; TNF  – эндогенный фактор, особенно активный при воспалении, способный некротизировать опухолевые клетки), расширили возможности метода. Представляют интерес два механизма действия высоких доз ФНО: цитотоксическое  воздействие  на опухоль и (что еще более важно) – снижение ее васкуляризации.  К началу 2000-х гг. в мире выполнено более 1000 перфузий с ФНО; опубликовано более 900 работ по данной теме. Следует отметить, что последующее применение интерферона не выявило преимуществ этого препарата сравнительно с ФНО.

При нормотермической (37-38°С) изолированной химиоперфузии мелфаланом в монорежиме частота  полных эффектов достигает 41-76% (Klaase J.M. et al.).   На моделях in vivo  показано, что «истинная» гипертермия порядка 40-41°С (и выше) существенно повышает эффект химиотерапевтической перфузии, хотя  и сопряжена с риском неприемлемой  регионарной токсичности, опасностью некроза тканей и ампутации конечности.

Наиболее эффективные результаты метода регионарной перфузии конечностей получены при транзитных метастазах  меланомы кожи и местнораспространенных саркомах мягких тканей.

Транзитные метастазы (in-transit metastases) меланомы на конечностях (т.е. опухолевые узлы расположенные в коже на расстоянии  более 2 см от первичной опухоли) встречаются у  5-8% пациентов с меланомой высокого риска. Хирургическое иссечение  эффективно лишь при единичных транзиторных метастазах, но бесперспективно при множественности поражений, а также в случаях непродолжительной  ремиссии между операцией и прогрессированием. Улучшение результатов лечения больных транзитными метастазами меланомы связывается  с методом регионарной химиотерапевтической перфузии.

Саркомы мягких тканей, в том числе конечностей,  характеризуются как местным ростом, так и отдаленным метастазированием. При этом даже «агрессивная» хирургия и выполнение калечащих операций не улучшают общей выживаемости. Очевидно, что при саркомах мягких тканей конечностей изолированная химиотерапевтическая перфузия,  в том числе с применением ФНО,   позволяет локально воздействовать на пораженную область, представляет возможность избежать ампутации и обоснованно расценивается как метод выбора.

Частота  полных эффектов при транзитных метастазах меланомы и саркомах мягких тканей конечностей в отдельных исследованиях  соответствует 80-90%, а общих (полных и частичных)  –  95-100% (Eggermont A. et al., 2003;  Lejeune F., Lienard D. 1993-2008). Метод изолированной химиотерапевтической  перфузии применяется более чем в 50 онкологических центрах мира и представляет эффективное средство для достижения  «уверенного локального контроля» (достижения регрессии опухолевых поражений),  предотвращения калечащих операций, существенного улучшения качества жизни.   Сохранить конечность после проведения регионарной перфузии удается в 80-90% случаев,  в  том  числе у пациентов  местнораспространенными  опухолями  кожи  и мягких тканей конечностей.

 

 Обзор подготовлен  по материалам  проф. Г.И.Гафтона, проф. Т.К.Харатишвили  с соавт.

Доклад-1:                РЕГИОНАРНАЯ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ  ПЕРФУЗИЯ КОНЕЧНОСТЕЙ.

ОПЫТ РОНЦ  ИМ. Н.Н.БЛОХИНА, МОСКВА

                           Харатишвили Т.К., Мартынков Д.В., Ширяев С.В., Наркевич Б.Ю., Буйденок Ю.В.,

        Феденко А.А., Бохян Б.Ю., Вишневская Я.В., Петроченко Н.С., Демидов Л.В., Алиев М.Д.

 

За период с 2008 по 2012 гг. в РОНЦ выполнена регионарная химиотерапевтическая перфузия (РХП) 20 больным – при  транзитных метастазах  меланомы (14) и высокозлокачественных местнораспространенных  саркомах  мягких тканей конечностей (6). Средний возраст больных (17 женщин и 3 мужчин)   составил 50 лет (в  диапазоне 21-79 лет). В сертифицированной «команде» работали  хирурги, анестезиологи, перфузиолог,  радиоизотопный диагност.  Применялся препарат мелфалан  по общепризнанной схеме, в стандартных дозах (см. «Обзор состояния проблемы»). Время перфузии составляло  60 минут. Температура перфузата – 39-40°С.  В одном случае, в дополнение к мелфалану, был применен ФНО (препарат beromun ®) в дозе 4 мг, в течение  90 минут перфузии, при температуре  39-40°С.

Оценка системных осложнений проводилась по шкале NCI – Common Toxicity Criteria, Version 2.0  (1998); местных – по шкале J.Wieberdink. Системные проявления токсичности оказались незначительными: лихорадка (у 4 пациентов), тошнота и гипотензия (у 2), анемия (у 1). 

 

Местные проявления токсичности соответствовали I степени в 20% случаев (отсутствие видимой реакции со стороны перфузированных тканей); II степени (незначительная эритема или отёк) – в 75%.

Одному пациенту была выполнена ампутация конечности вследствие массивного некроза опухоли и аррозионного кровотечения. Это осложнение (частота которого составила 5%) развилось через 2 месяца после операции и соответствует осложнению   III-V степени по J.Wieberdink (…нарушения жизнеспособности конечности с угрозой ампутации; обширные некрозы с необратимыми функциональными нарушениями, требующими ампутации). 

Частота общих (полных+частичных) эффектов в анализируемой группе составила 85% (у 17 из 20 больных).

При меланоме общий эффект отмечен в 12 из 14 случаев (при полных и  частичных  эффектах у 3 и  9 больных; т.е. 21,4 и 64,3% соответственно). При саркомах общий эффект лечения подтвержден  в 5 из 6 случаев (полный – у  2 и  частичный – у  3 пациентов). Медиана наблюдения  соответствовала 13 мес (от 2 до 39 мес). Один из больных пережил 3-летний срок, 2 умерли в течение 1-2 лет после лечения от прогрессирования процесса, 17 наблюдаются без признаков заболевания.  Актуариальная продолжительность жизни за 1-3 года наблюдения в этой группе из 1/17/20 *) больных соответствует 80%.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.    Эффективность (как частота полных+частичных эффектов) регионарной перфузии в проведенном исследовании составила 85%, что соответствует литературным данным (65-100%). Сохранение конечности достигнуто у 19 из 20 больных – т.е. в 95% случаев. Побочные эффекты были минимизированы благодаря должной изолированности перфузии. Радиологический  контроль обеспечивался применением высокотехнологичных аппаратов и  приборов.  Практически не отмечено  признаков системной токсичности,  а уровень местной  соответствовал I-II степени. Процедура регионарной химиотерапевтической перфузии (с возможностью ее дополнения цитокинами) позволяет оказать помощь тяжелой категории больных и обеспечить им должное качество жизни.

__________________

*) 1/17/20 – формат записи числа наблюдений для актуариальных расчетов (см.: «Вестник Общества; протоколы заседаний, 2008. – с. 66-79).

 

 

 

Доклад-2:          РЕГИОНАРНАЯ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ  ПЕРФУЗИЯ КОНЕЧНОСТЕЙ.

ОПЫТ НИИ ОНКОЛОГИИ  ИМ. Н.Н.ПЕТРОВА, САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

                          Гафтон Г.И.,  Татьяничева Н.В., Сенчик К.Ю., Гельфонд В.М., Егоренков В.В., Гафтон И.Г.

 

С 2004 по 2010 гг. в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова  регионарная химиотерапевтическая перфузия (РХП) конечностей выполнена 58 больным – саркомами мягких тканей (28) и меланомой кожи (30). Средний возраст пациентов составил 51 год (от 16 до 86 лет).

При саркомах мягких тканей РХП конечностей  проводилась в неоадъювантном (15) и адъювантном (13) режимах. После неоадъювантной РХП (органосохраняющие) операции выполнялись через 3-4 недели. Адъювантная  РХП назначалась после удаления первичных массивных, а также  рецидивных опухолей. При меланоме кожи РХП выполнялась в связи с  множественными транзитными метастазами/сателлитами (22), либо после  радикального удаления  рецидивов (8). Применялся мелфалан по стандарной схеме в обычной дозировке (см. с. 2-3) при температуре перфузата 40-41°С. РХП при саркомах мягких тканей в неоадъювантном режиме показала возможность достижения частичной регрессии у 8 (53%) из 15 больных; 13 пациентам этой группы выполнен оперативный этап лечения (в среднем через 24 дня, в диапазоне 10-62 дней) –   «широкое» иссечение опухоли (5) или операция в объёме ампутации/экзартикуляции (8; 61,4%).  РХП при множественных транзитных метастазах/сателлитах   меланомы характеризовалась частичной регрессией  в 12 (56%) и стабилизацией процесса – в остальных  10 (44%) случаях.  Осложнения РХП в виде местной токсичности I-II степени наблюдались у 98% больных. Системная токсичность, обусловленная сбросом цитостатиков в системную циркуляцию, не отличалась от токсичности стандартной химиотерапии и проявлялась в виде цитопении III-IV степени тяжести. Частота гранулоцитопении составила 37%, тромбоцитопении  – 29%, анемии – 45%.

В группе из 13 больных саркомами мягких тканей, оперированных в объеме органосохраняющей операции и адъювантной РХП показатель 3-летней продолжительности жизни без местного рецидива соответствовал 100%,  тогда как 1-2-3-летняя  выживаемость без местного рецидива больных, оперированных в 2000-х гг. в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова без проведения РХП и анализированных в группе сравнения составила  лишь 66,5; 41,0; 30,0% (р=0,008). В группе из 22 больных  множественными транзитными  метастазами меланомы  медиана периода без прогрессирования процесса  составила 13,0±4,2 мес. При этом,  в группе сравнения из пациентов, которым в 2000-х гг. в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова была проведена   химиотерапия по стандартным, общепризнанным схемам без РХП, аналогичный показатель  составил только  4,9±0,9 мес (р=0,039).

 

 

ТАКИМ ОБРАЗОМ, результаты исследования подтверждают  целесообразность применения РХП при саркомах мягких тканей, транзирных метастазах и сателлитах меланомы кожи конечностей.  Материалы работы, как и данные литературы, свидетельствуют о безопасности и эффективности регионарного введения (перфузии) высоких доз цитостатиков и цитокинов.  Улучшение результатов метода связывается с уточнением показаний к его применению,  а также  – совершенствованием технического исполнения  процедуры регионарной химио терапевтической перфузии.

  Дискуссия, фиксированные выступления в прениях:   

РЕГИОНАРНАЯ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ПЕРФУЗИЯ ЛЕГКИХ

ПО ПОВОДУ МЕТАСТАЗОВ СÒЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ ^*)

  Левченко Е.В., Сенчик К.Ю., Барчук А.С., Лемехов В.Г., с соавт.  (НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова)

 

Возможности хирургического, а также консервативных  методов лечения при метастазах  в легких  ограничены – у трети больных после удаления метастазов развивается рецидив заболевания (повторные метастазы), что объясняется наличием субклинических опухолевых очагов в легочной ткани. Неблагоприятный прогноз  обусловливает необходимость разработки новых лечебных методов. В этой связи методика регионарной (изолированной) химиотерапевтической перфузии (РХП) легких, в том числе в сочетании с удалением метастазов,  представляется наиболее эффективной  (Hendriks J.M., et al. – Ann. Thorac. Surg., 2004.   Schroder C., et al. –Eur. J. Cardiothorac. Surg., 2002).   

Методика РХП (патент № 2406453 от 20.12.10), клинически апробированная в 53 случаях,  предполагает торакотомию, медиастино-и перикардотомию,  канюляцию легочной артерии и легочных вен, обеспечение системной  гепаринизации  и оксигенации, перфузию выключенного из кровообращения легкого по сформированному временному контуру раствором с  высокими дозами  цитостатиков (мелфалан, от 30 до 50 мг или цисплатин, от 120 до 280 мг). Перфузии проводились  как в условиях нормотермии, так и гипертермии – до 42^оС   (в 50 и 3 случаях соответственно) и завершались «отмыванием» перфузируемого легкого от цитостатика, деканюляцией, инактивацией гепарина протамином сульфатом,  восстановлением кровообращения в легком. Продолжительность процедуры составляла 30 мин.

 За 2007-2011-й  гг. выполнено 53 регионарных легочных перфузий 37 больным метастазами сόлидных опухолей, при односторонних (13; 35,1%) и двусторонних (24; 64,9%) поражениях.  Перфузии сочетались с (преимущественно) прецизионным удалением  легочных метастазов, а также выполнением атипичных резекций и 10 лобэктомий.

Удаление метастазов в 46 случаях  выполнено после  проведения РХП,  в 7 – до ее начала  (при легочном кровотечении, размерах опухолей 0,3-1,0 см, их мягко-эластичной консистенции). Удалялось от 1 до 18 метастазов; в среднем 6,1±4,5.   Осложнения, связанные с  РХП отмечены у 7 (13,2%) больных в  виде интерстициального отека  легкого (в том числе у 3, перенесших гипертермическую РХП).  Среди других осложнений отмечены внутриплевральное кровотечение, тяжелая дыхательная недостаточность, хилоторакс. Все осложнения устранены консервативно, послеоперационных летальных исходов не было. Пациенты наблюдаются от 1 до 50 мес (медиана наблюдения – 17 мес) лишь у 7 из них выявлено прогрессирование заболевания, у 30 признаков повторных метастазов в перфузированных легких не диагностировано.

Оценка эффективности РХП легких (в сочетании с удалением метастазов) сравнительно с удалением метастазов без РХП представляет особый интерес. В этой связи показательно следующее наблюдение.  

Больной синовиальной саркомой левой нижней конечности проведено комбинированное лечение. В последующем выявлено двустороннее  метастастическое поражение  легких. Выполнена РХП справа, в сочетании с верхней  лобэктомией и удалением метастазов из средней и нижней долей. Через 4 мес произведено удаление метастазов слева без химиоперфузии (учитывая редуцированный объем оставшейся части правого легкого и высокий риск осложнений в случае РХП слева). Через 11 мес. выявлены повторные метастазы в левом легком без проявлений прогрессирования в правом. Выполнена реторакотомия слева, химиотерапевтическая перфузия и  удаление метастазов из левого легкого.  Наблюдается без признаков прогрессирования опухоли (через 50 мес после РХП справа и 34 мес – слева).

Таким образом, РХП легких (выполненная по должным показаниям в высокоспециализированных стационарах) является относительно безопасной процедурой и может рассматриваться как возможный компонент комплексной терапии при метастатическом поражении легких. Методика РХП способствует увеличению продолжительности и  улучшению качества жизни пациентов.

_______________________________________

*) См.:Левченко Е.В. с соавт. Изолированная химиоперфузия легкого по поводу метастазов солидных опухолей. – Онкохирургия, 2012, том 4, №3.