СОСТОИТСЯ В ЧЕТВЕРГ 29 АПРЕЛЯ 2004 г. в 17. 00

Председатели: проф. А.И.Пачес, д.м.н.А.В.Маджуга, проф. И.Н.Бокарев

•Специалисты, получающие информационные бюллетени почтой и желающие получать эти материалы в дальнейшем, должны подтвердить свою связь с Обществом. (Достаточно письма по любому из адресов, указанному в выходных данных.)

•Заявки на сообщения для предстоящих заседаний Общества должны быть аргументированы тезисами представляемых докладов и демонстраций. Иллюстрации приветствуются! Очередность сообщений определяется сроками поступления материалов.

•Тема юбилейного заседания (23.12.04) объявлена еще в марте; 50-летие Общества будет отмечено научно-практической конференцией: “ЭКСТРЕННАЯ ХИРУРГИЯ и ТЕРАПИЯ В ОНКОЛОГИИ”. Ее разделы:

1.Лечебные мероприятия при неврологических расстройствах, обусловленных опухолями головного мозга (дегидратационная терапия, химио-лучевое, хирургическое лечение). 2.Декомпрессия спинного мозга. 3.Лечение больных компрессионным медиастинальным синдромом. 4.Экстренные мероприятия при опухолевых стенозах гортани и трахеи (трахеостомии, деструкции опухолей трахеи и бронхов, трансназальные интубации трахеи с последующей лучевой терапией). 5.Устранение дисфагии при раке пищевода, хирургия декомпенсированных стенозов антрального отд. желудка. 6.Чрескожное, чреспеченочное дренирование при механической желтухе. 7.Хирургия обтурационной кишечной непроходимости. 8.Экстренная онко-урология (от эпицистостомии до устранения опухолевого тромбоза нижней полой вены с распространением тромба в правое предсердие). 9.Хирургия перфорации полого органа у онкологических больных. 10.Терапия при злокачественных опухолевых перикардитах, плевритах, асцитах. 11.Опыт лечения при гнойных осложнениях. 12. Диагностика и лечение острых лейкозов. 13.Терапия сопровождения при аплазии кроветворных органов. 14.Аррозивные и послеоперационные кровотечения. 15.Особенности реанимации и интенсивной терапии.

Материалы следует печатать в формате MS Word-1997-2000-XP, через один интервал, размером 10 пунктов, шрифтом Times New Roman. Объем материалов – до 1/2 страницы машинописи для случаев из практики и до 1 страницы для тезисов докладов. В первой строке указывается полужирным курсивом: Доклад /или/ Случай из практики и НАЗВАНИЕ СООБЩЕНИЯ. Во второй – третьей строках указываются Фамилии и инициалы авторов. В последующей строке – название учреждения и город. (См. в качестве примера публикацию сообщений повестки дня в “Вестнике Общества”). Материалы следует направлять до1 июня 2004г. – высылать почтой на адрес Председателя Общества один экземпляр на листе формата А4 + текст на дискете (115478, Москва, Каширское шоссе 24). Либо – направить на адрес главного редактора письмо по электронной почте. E-mail: volkov_sm@cancercenter.ru

Типисев Д.А., Мазурина О.Г., Свиридова С.П., Боровкова Н.Б., Черкасов В.А., Сомонова О.В., Маджуга А В. (РОНЦ им. Н.Н. Блохина)

Больная 45лет (ИБ№02/10391)оперирована в РОНЦ 14.02.2002 в объеме радикальной мастэктомии слева с сохранением грудных мышц по поводу рака левой молочной железы Т2N1М0, 11В стадии. (Опухоль инфильтративно-протоковой формы, рецептороположительная.) В послеоперационном периоде проведена лучевая терапия на область рубца и зон регионарного метастазирования СОД=40 Гр., 6 курсов полихимиотерапии, гормонотерапию тамоксифеном в дозе20 мг/сутки. Через 14 месяцев (13.08.2003) выполнена отсроченная пластика молочной железы “ректо-абдоминальным” лоскутом. Кровопотеря составила 1500 мл. В послеоперационном периоде отмечена субфебрильная гипертермия, краевой некроз трансплантата. Антикоагулянтная терапия не проводилась. Внезапно, 27.08.2003 в 07.30 появилась резкая одышка, тахикардия, гипотония, слабость. С предположительным диагнозом тромбо-эмболии легочной артерии (ТЭЛА) переведена в отделение реанимации. При последующей сцинтиграфии легких, ангиографии, допплер-УЗИ сосудов нижних конечностей подтвержден диагноз массивной ТЭЛА с полной окклюзией левой верхнедолевой и правой нижнедолевой легочной артерии, а также частичной окклюзией остальных ее ветвей. Источник ТЭЛА – тромбы большой подкожной вены и пристеночный флотирующий тромб в глубокой вене бедра справа. Установлен кава-фильтр, проведена системная тромболитическая терапия: стрептаза 100.000 ЕД/час в течение 3 дней с последующим введением гепарина 15-20.000 ЕД, фраксипарина 0,3 х 2 раза в сутки в течение двух недель и последующим переходом на непрямые антикоагулянты – варфарин по 5 мг в течение 6 месяцев. Больная вернулась к привычному образу жизни.

При поступлении в РОНЦ диагноз подтвержден. По данным расширенной коагулограммы: фибриноген 1,97 (норма – 2-4г/л), РКМФ 28 (норма – 3-4 мг/мл), Д-димер 3,0 (!) (норма менее 0,5 мкг/мл). Продолжена антикоагулянтная терапия. Достигнут эффект лечения. Показатели коагулограммы нормализовались. Оперирована в объеме экстирпации матки с придатками. В послеоперационном периоде профилактика тромбоэмболических осложнений обеспечивалась фраксипарином (0,3 х2р.д.) с последующим назначением непрямых антикоагулянтов (варфарин). Выписана в удовлетворительном состоянии.

В 1865 году Арман Труссо (A.Trousseau;1801-1867) в лекции “Phlegmasia Alba Dolens” описал три случая сочетания тромбофлебита со злокачественной опухолью, и высказал мысль о том, что при выявлении тромбофлебита следует предполагать наличие еще нераспознанного злокачественного новообразования. (Заболев тромбофлебитом, он диагностировал у себя и опухоль. Диагноз полностью подтвердился).

В 1951 году R.Ackerman и J.Estes показали значение тромбофлебита для обнаружения скрытой опухоли; неоплазмы были выявлены у 9% наблюдавшихся. С 1980-х годов опубликовано много работ, в которых уточнены связи между тромбозами и опухолями. Так, среди 4.524 пациентов, имевших признаки венозного тромбоза, опухоли различной локализации диагностированы у 684 (15,1%); в другой статистике, из 2.138 случаев венозного тромбоза, опухоли были выявлены у 88 (4,1%) больных. При сопоставлении характера венозных тромбозов с частотой выявления опухолей оказалось, что при “вторичных” венозных тромбозах опухоли выявлялись лишь у 19 из 1267 (1,5%), а при “идиопатических” венозных тромбозах – у 54 из 758 (7,1%) больных (р<0,05).

Частота послеоперационных тромбоэмболий у онкологических больных более чем в пять раз превышает эти показатели в других контингентах. По данным D.Bergqvist (2001), частота тромбоэмболии легочной артерии у 1896 оперированных онкологических больных составила 2,3% , в то время как на 17.365, оперированных без неопластических процессов, тромбоэмболия легочной артерии была выявлена лишь в 0,4% случаев. Вероятность венозных тромбозов зависит от нозологических форм опухолей. У больных раком легкого, тромбозы выявлены в 28% случаев; при раке желудка, толстой кишки, поджелудочной железы их частота составила 17, 16 и 18% соответственно. При раке предстательной железы, раке матки и яичников венозные тромбы отмечены в 7% случаев.

“Рутинное” обследование больных венозным тромбозом выявляет скрытые опухоли в 5,9% случаев. Интенсивный скрининг с применением неинвазивных методов исследования повышает выявляемость до 12,4%. При неопластических заболеваниях чаще выявляются венозные тромбозы. Нарушения гемокоагуляции практически всегда характеризуются повышением интенсивности внутрисосудистого свертывания крови. Иногда повышение достигает самых больших градаций, проявляясь развитием ДВС-синдрома. Это бывает при опухолях крови, особенно при промиелоцитарных лейкозах. Развитию тромбозов у онкологических больных способствует установка центрального венозного катетера, интенсивное химиотерапевтическое лечение. Тромбозы венозных катетеров – весьма частое осложнение. Химиотерапия повышает частоту венозных тромбозов. Тромбоэмболии часто регистрировались при проведении химиотерапии (применялись препараты – циклофосфан, метотрексат, фторурацил, циспластин, L-аспарагиназа), а также – гормонотерапии (тамоксифен). Отмечено увеличение частоты тромбозов при лечении эстрогенами рака предстательной железы. Хирургические вмешательства у онкологических больных провоцируют возникновение тромба независимо от локализации опухоли и объема операции. Послеоперационные тромбозы возникают в 3-5 раз чаще, чем у не онкологических больных.

Причины нарушения свертывания крови при опухолях – это факторы самой опухолевой клетки и факторы, обусловленные локализацией опухоли, состоянием активности пациента, а также лечебными мероприятиями (лекарственными и хирургическими). Сама опухолевая клетка может повышать свертываемость крови своей прокоагулянтной активностью. Опухоли способны усиливать коагуляционный потенциал крови за счет образования ракового прокоагулянта (сancer рrocoagulant – это фермент цистеин-эндопептидаза), а также за счет усиления процесса внутрисосудистого фибринообразования тканевым фактором (ТФ) опухолевой клетки.

Внешние факторы усиления гемокоагуляции. К ним относится замедление кровотока, разрушение клеточных мембран под действием противоопухолевой терапии, нарушение целостности сосудистой стенки опухолью, инородными телами (катетером). Замедление кровотока связано с лежачим положением, сдавлением сосудов опухолевыми узлами. При замедлении кровотока происходит локальное повышение концентрации активных прокоагулянтных факторов и местное увеличени фибринообразования. Действие противовопухолевой химиотерапии многопланово. Она приводит к гибели клеток, выходу в кровь их тромбопластических субстанций. Препараты циклофосфан, метатрексат, винкристин и др. снижают уровень активности противосвертывающих белков –протеинов С и S. Они оказывают повреждающее действие на клетки эндотелия, снижая уровня простациклина, тромбомодулина и тканевого активатора плазминогена. Установка центрального венозного катетера, как хирургическое вмешательство, повышает прокоагулянтный потенциал крови.

Антиагреганты. Ингибиторы функциональных свойств тромбоцитов активно применяются для профилактики обострений атеротромботического процесса. Аспирин, дипиридамол, тиклид и плавикс (клопидогрель) являются наиболее распространенными препаратами данной группы. (В клиническую практику, кроме того, внедрены достаточно известные реополиглюкин, трентал, др.) Создаваемые ингибиторы комплекса гликопротеинов IIb-IIIa пока еще не нашли применения. Показаниями для назначения антиагрегантов являются атеротромботические проявления, подготовка к операции, назначение комбинированной гормоно-химиотерапии.

Исследования последних лет показали, что у больных злокачественными новообразованиями происходит активация системы гемостаза, осуществляемая преимущественно по внешнему механизму процесса свертывания крови. Она обусловлена поступлением в кровоток из опухолевых клеток высокоактивного тканевого фактора (TF), образующего комплекс с фактором VIIа, активизирующего факторы IХ и Х, который запускает процессы внутрисосудистого свертывания крови. Опухолевые клетки также выделяют в кровь специфический раковый прокоагулянт, представляющий из себя Са-зависимую цистеиновую протеазу. Этот фермент непосредственно активизирует фактор Х. Кроме того различные цитокины, главным образом тумор некротический фактор (TNF) и интерлейкин-1 (IL-1) путем сложных взаимодействий с тканевым фактором, тромбомодулином, существенно повышают прокоагулянтную активность, а также снижают антикоагулянт-ную и фибринолитическую активность сосудистых эндотелиальных клеток, повышают экспрессию тканевого фактора моноцитов. Наряду с активацией прокоагулянтного звена опухолевые клетки или циркулирующие опухолевые мембраны могут непосредственно воздействовать на тромбоцитарное звено системы гемостаза, вызывая адгезию и агрегацию тромбоцитов, образование опухолево-тромбоцитарных микроэмболов. Активация прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев гемостаза ведет к появлению тромбина и локальному отложению фибрина вокруг опухолевых клеток, который с одной стороны формирует матрицу для опухолевого роста и ангиогенеза, а с другой способствует образованию венозного тромбоза и развитию синдрома ДВС.

Указанные изменения свидетельствуют о развитии у онкологических больных хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Наиболее выраженные признаки внутрисосудистого свертывания наблюдаются у больных III-IV стадией заболевания. Так, тромбозы в системе нижней полой вены до начала лечения были выявлены у 16,5% больных.

Для диагностики венозных тромбозов использовался фибриноген, меченный ¹²⁵J. Послеоперационные тромбозы глубоких вен нижних конечностей (основной источник ТЭЛА), были выявлены у 50-60% оперированных больных. При этом, формирование тромбов начиналось уже на операционном столе, оно было выраженным в I-III сутки после операции и в 70% случаев протекало бессимптомно. Исследование системы гемостаза до и во время операции, в послеоперационном периоде показало, что хирургические вмешательства вызывают однотипные изменения системы гемостаза, которые проявляются укорочением АЧТВ умеренным повышением содержания РКМФ, Д-димера, фактора 4 тромбоцитов. Особое внимание обращает существенное (до 60%) снижение уровня атитромбина III, который расходуется на инактивацию появляющегося в кровотоке тромбина и активированных факторов свертывания крови. Фибринолитическая активность в послеоперационном периоде резко снижалась. Скопление активированных тромбоцитов, высокомолекулярных комплексов РКФМ и ПДФ в тех сосудах, где замедлен кровоток, на фоне повреждения сосудистой стенки, способствовало формированию венозных тромбозов.

Сравнительный анализ информативности диагностических тестов позволяет заключить, что наиболее ценными для выявления тромботических осложнений являются определение Д-димера и антитромбина III. Если в лаборатории нет возможности определять эти тесты, то существенное повышение концентрации фибриногена, положительный этаноловый тест, повышенная агрегация тромбоцитов дают основание назначать гепарин и антиагреганты для профилактики тромботических осложнений.

Острый синдром ДВС III степени возникал, как правило, на фоне тяжелой гиповолемии или гиповолемического шока, характеризовался глубокой гипокоагуляцией, вследствие резкого дефицита факторов свертывания крови (удлинение АЧТВ до 120-180 секунд), снижением концентрации фибриногена (до 1,2 - 1,0 г/л), падением тромбоцитов (до 50.000), снижением их способности к агрегации. Одновременно определялся высокий уровень Д-димера и фактора IV. При подостром синдроме ДВС I- II степени и гемодилюционной коагулопатии указанные изменения были выражены в меньшей степени.

Важно подчеркнуть, что лабораторные признаки острого синдрома ДВС даже с генерализованным фибринолизом опережают его выраженную клиническую манифестацию, что позволяет быстро провести целенаправленное лечение и предотвратить угрожающее жизни кровотечение. В послеоперационном периоде у больных массивной кровопотерей острый синдром ДВС перерастает в подострую и хроническую формы, имеющую волнообразный характер. Хорошим прогностическим признаком является быстрое восстановление числа тромбоцитов и их агрегационной способности. Напротив длительное сохранение низкого числа тромбоцитов на фоне повышенного содержания маркеров ДВС (ПДФ, Д-димера, фактора IV) являются неблагоприятными прогностическими признаками и наблюдаются при полиорганной недостаточности, дистресс-синдроме, гнойно-септический осложнениях. (Именно в патогенезе этих состояний важную роль играет ДВС-синдром.)

В качестве профилактики нарушений системы гемостаза, и связанных с ними тромботических осложнений, патогенетически обоснованным является использование гепарина и его низкомолекулярных форм (клексан, фраксипарин, фрагмин). Гепарины в комплексе с антитромбином III не только блокируют тромбин, а низкомолекулярные его формы в еще большей степени фактор Х. Кроме того, антикоагулянты обладают способностью стимулировать выход из эндотелия ингибитора внешнего пути свертывания TFP1, что для онкологических больных имеет особое значение.

Профилактика тромботических осложнений необходима главным образом, на этапах хирургического лечения, при химиотерапии, длительной катетеризации центральной вены. Применение НМГ не требует лабораторного контроля. В качестве дополнительных средств, воздействующих на тромбоцитарное звено гемостаза используются антиагреганты (аспирин, плавикс, курантил и др.), а также препараты, улучшающие реологические свойства крови (реополиглюкин в сочетании с тренталом).

Влияние низкомолекулярных гепаринов на систему гемостаза и частоту послеоперационных тромботических осложнений было изучено у 514 оперированных онкогинекологических больных. Назначались: эноксапарин натрия (клексан) 40 мг и надропарин кальция (фраксипарин) 30 мг за 12 часов до операции и в течение 7-10 дней послеоперационного периода. Оказалось, что НМГ существенно снижали интенсивность хронического внутрисосудистого свертывания крови (концентрация Д-димера и ПДФ увеличивалась в меньшей степени, сравнительно с назначением нефракционированного гепарина, и особенно, если не проводилось медикаментозной профилактики; кроме того, НМГ снижали агрегацию тромбоцитов и ингибировали выброс фактора IV из тромбоцитов). Тромботические осложнения развились у 5-6% больных получавших клексан и фраксипарин, у 7% леченных НМГ, у 13% больных, не имевших медикаментозной профилактики.

Ведется разработка новых противотромботических препаратов, которые, по некоторым предварительным данным, могут оказывать не только противотромботический эффект, но также и противоопухолевое действие. В настоящее время проводится многоцентровое изучение этой, по определению G.Agnelli (1997), “очаровывающей” гипотезы.

ФОРУМ: II Российская научно-практическая конференция “Торакальная онкология” сoстоится на Черноморском побережье, 16-21 мая 2004г. в пансионате поселка Ольгинка, Краснодарского края. Оргкомитет:

БОДНЯ Вадим Николаевич. ККБ N4 - Центр грудной хирургии 350086 г.Краснодар, ул. Российская 140. тел.: (8612)-22-0133, тел./факс: (8612) 52 85 91, e-mail: vadymbodnya@rambler.ru.

ТЮЛЯНДИН Сергей Алексеевич; РОНЦ им.Н.Н.Блохина.Т.:(095)324-9844,факс:(095)324-9834.e-mail: stjul@stjul.msk.ru

ФОРУМ: III СЪЕЗД ОНКОЛОГОВ СТРАН СНГ сoстоится в Минске 25-28 мая 2004г.

Оргкомитет:

223040, Республика Белоруссия, Минский район, п/о Лесной-2, Гос.Учреждение “НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова”. Тел. +375-017-202-3860. Интернет: www.omr.med.by E-mail: oncobel@omr.med.by

“ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ”

“САРКОЛИЗИН лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,02 г”, производное хлорэтиламина, в новой инъекционной лекарственной форме рекомендован ФК МЗ РФ при множественной миеломе, злокачественных лимфомах, семиноме яичка, опухоли Юинга злокачественной ангиоэндотелиоме. Препарат зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств РФ, планируется его производство фармацевтическим предприятием ООО ГЛЕС. Стоимость курса лечения 2050 руб. (со склада в г. Москве). Возможно приобретение по договорам о расширенном клиническом исследовании.

“ЛИЗОМУСТИН лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,1 г”, производное нитрозометилмочевины. Рекомендован ФК МЗ РФ при меланоме кожи и раке легкого. В настоящее время внедряется в производство. Возможно приобретение по договорам о расширенном клиническом исследовании.

“ЦИКЛОПЛАТАМ лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,05 г, 0,10 г и 0,15 г”, производное платины второго поколения. Рекомендован ФК МЗ РФ при раке яичников, мезотелиоме плевры, множественной миеломе. В настоящее время проходит регистрацию в Государственном реестре лекарственных средств РФ и внедряется в производство.

“МИТОКСАНТРОН -ГЛЕС лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,02 г” - новая отечественная лекарственная форма широко применяемого препарата митоксантрона из класса антрацендионов. Разрешен ФК МЗ РФ к медицинскому применению при раке молочной железы, острой лейкемии, неходжкинской лимфоме, печеночно-клеточной карциноме. В настоящее время проходит регистрацию в Государственном реестре лекарственных средств РФ и внедряется в производство.