ЗАСЕДАНИЕ № 566

                             СОСТОИТСЯ  В ЧЕТВЕРГ,  25 МАРТА    2010 г.,  в 17.00

В ОНКОЛОГИЧЕСКОМ КЛИНИЧЕСКОМ ДИСПАНСЕРЕ  №1 (ул. БАУМАНСКАЯ,  Д. 17.  ПОЛИКЛИНИЧЕСКИЙ КОРПУС)

 

    ЗАСЕДАНИЕ ПОСВЯЩАЕТСЯ ПАМЯТИ ПРОФ. Ю.Я. ГРИЦМАНА

 

 

 

Председатели:  проф. А.И.Пачес, проф. А.М.Сдвижков

 

 

 

 

 

ПОВЕСТКА ДНЯ: ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ   ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ РАКОМ ПОЧКИ

К ЗАСЕДАНИЮ ОБЩЕСТВА

 В МОСКОВСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ КЛИНИЧЕСКОМ ДИСПАНСЕРЕ №1

 

Важнейшими составляющими  работы Московского онкологического общества являются представление результатов научных клинических исследований, содействие их внедрению в практику здравоохранения. В связи с этим, Обществу интересны положительные примеры подобной научно-практической деятельности. В полной мере таким примером является работа Московского Онкологического клинического диспансера №1.

 

Активная клиническая работа Диспансера позволяет ежегодно представлять на обсуждение одного из заседаний Общества результаты своей деятельности. Тематикой предыдущих обсуждений были избраны результаты применения компьютерной томографии в онкологии, вопросы лечения онкологических больных пожилого и старческого возраста; психотерапевтической и психологической помощи онкологическим больным; создание канцеррегистров; стандарты проведения химиотерапии в амбулаторных условиях; проблемы рака эндометрия и яичников; варианты оптимального отведения мочи (пластики мочевого пузыря) после цистэктомии;   а также  проблемы фотодинамической терапии, криохирургии,  вопросы комплексной реабилитации больных,  излеченных от рака молочной железы.

 

В соответствии с установившейся традицией, заседания Общества в Диспансере посвящаются памяти проф. Ю.Я. Грицмана (21.2.1921-17.1.1994) – в прошлом главного онколога Москвы, много лет проводившего в Диспансере клиническую, научную и педагогическую работу.

 

Доклад: ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ  ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ГЕНЕРАЛИЗОВАНОМ  РАКЕ ПОЧКИ

Быстров А.А., Минакова Л.Р, Сдвижков А.М., Борисов В.И. (Московский Онкологический клинический диспансер №1)

При генерализованном раке почки продолжается изучение эффективности химио-, гормоно-, иммунотерапии; терапии таргетными препаратами. В клинических исследованиях 2000-х гг. испытываются новые лекарственные  формы и схемы применения уже известных препаратов.

В 1970-х – 1980-х гг. была оценена эффективность различных цитостатических препаратов (доксорубицин, циклофосфамид, карбоплатин, цисплатин, дактиномицин, этопозид, гемцитабин, винорельбин, винбластин и др.). Лечебный эффект алкилирующих агентов, антрациклинов, препаратов платинового ряда не превышал 3%. Средняя эффективность 5-фторурацила, гемцитабина составила не более 12%.

Гормонотерапия при распространенном раке почки также оказалась неэффективной. Частота опухолевых регрессий при терапии медроксипрогестерона ацетатом не превышала 2%,  тамоксифеном – до 5%. Сопоставление сведений о продолжительности жизни показало, что гормонотерапия не приводила  к повышению выживаемости сравненительно с аналогичными показателями в контрольных  или исторических группах.

На протяжении 1980-х – 2000-х гг. классическим методом лечения почечноклеточного рака остается иммунотерапия. Наиболее изученными остаются препараты интерферонового и интерлейкинового ряда. Частота полных и частичных регрессий при назначении интерферона-α в среднем составила  12,2%, интерлейкина-2 – 23%. При этом отмечались случаи спонтанных регрессий метастазов в легкие после удаления первичного очага в результате нефрэктомии. Однако в ходе исследований было показано, что терапия цитокинами эффективна лишь у больных с благоприятным прогнозом, частота побочных реакций оказалась  достаточно высокой, а ремиссии – нестойкими. Не повышало эффективность лечения сочетанное незначение интерферонов и интерлейкина 2, сочетание иммуно- и химиотерапии.

В 2000-х гг. все более активное применение в лечении больных генерализованным почечноклеточным раком находит таргетная терапия.  Наиболее изученными препаратами с доказанной эффективностью являются сунитиниб (сутент™), сорафениб (нексавар™), бевацизумаб (авастин™), темсиролимус (торисел™), эверолимус (афинитор™).

Таргетная терапия больных генерализованным почечно-клеточным раком  проводится  на базе ОКД№1 с 2008 г.  В качестве таргетных агентов применяются сунитиниб и сорафениб. Лечение проведено  63 пациентам. Сунитиниб получали 23 больных (18 мужчин и 5 женщин), сорафениб – 40 (29 мужчин и 11 женщин). Средний возраст составил  59,7 лет без различия в анализируемых группах. На первом этапе всем пациентам выполнена нефрэктомия, получено гистологическое  подтверждение диагноза  почечноклеточного рака (в  61 случае выявлен светлоклеточный, в 2 – смешанноклеточный рак (светлоклеточный в сочетании с хромофобным или папиллярным вариантами). Первично генерализованный процесс (до нефрэктомии) был диагностирован у 21 (33,3%) больного (9 в первой и 12 во второй группах).

Сунитиниб назначался в дозе 50 мг в сутки в течение 4 недель с  2-недельным перерывом;  т.е. цикл лечения составлял 6 недель. У 6 пациентов доза препарата была снижена до  37,5 мг ввиду выраженности сопутствующей патологии, осложнений основного заболевания, выраженности побочных эффектов. Сорафениб  назначался по 800 мг  в сутки (по 400 мг × 2 раза в день). У 4 больных терапия сорафенибом  прерывалась на срок  от 7 до 21 дня ввиду выраженных проявлений токсичности; еще 6 больных из группы сорафениба после выявления признаков прогрессирования опухолевого процесса были переведены в группу сунитиниба.

Побочные эффекты зарегистрированы у 8 больных, которым проводилось лечение сунитинибом,  и у 14 получавших терапию  сорафенибом (34,8 и 35,0%; p>0,05). Среди побочных эффектов сунитиниба отмечены повышенная утомляемость (6), повышение артериального давления  (4), диспептические расстройства и аллергические реакции (по 2), тромбоцитопения. У  больного с исходной хронической почечной недостаточностью зафиксировано повышение азотемии. На фоне приема сорафениба также отмечались повышенная утомляемость (8), повышение артериального давления (8), крапивница (3), анемия (2), алопеция,  сыпь, кожный зуд, отечность лица,  диарея. Следует отметить и ладонно-подошвенный синдром, определявшийся у  9 больных.

Контрольные обследования для оценки лечебного эффекта назначались после каждого второго курса. Лечение проводилось до признаков прогрессирования заболевания или проявлений выраженной токсичности препарата.

Прогрессирование процесса выявлено у 17 (27,0%) больных (6 больных в группе сунитиниба и 11 – в  группе сорафениба; 26,1 и 27,5%; p>0,05). Умерли  от  прогрессирования опухоли 8 больных (3 получавших сунитиниб и 5 – сорафениб).  Без признаков прогрессирования наблюдаются в срок от 3 до 24 месяцев 46 (73,0%) больных .

Таким образом, применение современных методов лечения – выполнение нефрэктомии с последующим назначением таргетных препаратов – позволяет существенно улучшить результаты лечения больных генерализованным почечноклеточным раком.

 

Доклад:                                                           ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ

В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ПОЧКИ.

Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., Калпинский А.С.

(Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена)

 

Метастатический почечноклеточный рак рассматривается  как заболевание, резистентное к лучевой, химио- и гормонотерапии,  с возможностями лечения,  ограниченными лишь применением цитокинов (интерфероны, интерлейкин-2), и в этой связи – с крайне неблагоприятным прогнозом.

Однако, в 2000-х гг. наблюдается тенденция к улучшению результатов лечения благодаря таргетной терапии, прежде всего –  пониманию патогенеза (молекулярных механизмов развития) почечноклеточного рака.

Наибольшие успехи  отмечены в изучении ряда факторов, воздействующих на патогенез злокачественного роста. Среди них – фактор, индуцированный гипоксией  – HIF (Hypoxia-Inducible Factor) и сосудисто-эндотелиальный фактор роста – VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Патогенез светлоклеточного почечноклеточного рака  связан с накоплением HIF, а также – с гиперэкспрессией различных факторов роста, в том числе – VEGF.  Эти факторы активируют расположенные вблизи опухолевой ткани клетки эндотелия для построения новой сосудистой сети. Рост сосудов приводит, в конечном итоге,  к прогрессированию роста опухоли. Еще одним путем развития почечноклеточного рака стал путь mTOR (mammarian Target of Rapamicin – мишень рапамицина у млекопитающих). Путь mTOR также активизирует ангиогенез, вырабатывая фактор VEGF, способствующий пролиферации эндотелиальных клеток.

Успехи лечения, достигнутые благодаря таргетной терапии пациентов с диссеминированными формами почечноклеточного рака, прежде всего связаны с разработкой и внедрением в клиническую практику препаратов, относящихся к классу ингибиторов ангиогенеза. В современной онкологии активно применяются сунитиниб (сутент™), сорафениб (нексавар™), бевацизумаб (авастин™), темсиролимус (торисел™), эверолимус (афинитор™) и другие.

 

 

Сунитиниб зарегистрирован в России в 2007 г. для лечения больных метастатическим почечноклеточным раком благоприятного и промежуточного прогноза. Сунитиниб продемонстрировал эффективность и безопасность в нескольких многоцентровых исследованиях II фазы, а также – в  крупном международном многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы, в котором проводилось сравнение эффективности сунитиниба и интерферона-α (ИНФ-α) в качестве первой линии лечения больных метастатическим светлоклеточным почечноклеточным раком. Медиана выживаемости без проявлений прогрессирования составила в указанных выше группах 11 и 5,1 мес. (p<0.000001). Медиана общей выживаемости составила 26,4 и 20 мес. соответственно (р=0,0362). Сунитиниб продемонстрировал значительное преимущество во всех прогностических группах. Объективный ответ статистически значимо был выше в группе сунитиниба, чем в группе ИНФ-α  (39 и 8%; p<0.000001). Среди наиболее частых негематологических побочных эффектов  сунитиниба отмечены утомляемость, гипертония, стоматиты, тошнота, рвота,  диарея, ладонно-подошвенный синдром.

Сорафениб одобрен в странах Европы, США и с 2007 г. зарегистрирован в РФ для лечения диссеминированного почечноклеточного рака после неэффективной терапии ИНФ-α или интерлейкином-2, а также при невозможности проведения иммунотерапии. По данным крупного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы TARGET, объективный ответ зарегистрирован у 7 (2%) больных, получавших сорафениб, стабилизация отмечена у 78% пациентов в группе лечения по сравнению с 55% больных в группе плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе сорафениба составила 24 нед., что достоверно продолжительнее 12 нед. в группе, получавших плацебо (р=0,001). Окончательный анализ общей выживаемости, проведенный через 12 мес. после перевода пациентов, получавших плацебо, в группу терапии сорафенибом, показал отсутствие достоверных различий между группами плацебо и таргетной терапии. Медиана выживаемости составила 17,8 и 15,2 нед. соответственно (р=0,146). Этот результат следует признать закономерным следствием назначения эффективной терапии пациентам, первоначально включенным в группу плацебо. С целью нивелирования влияния перехода больных из одной группы в другую проведен второй окончательный анализ общей выживаемости с исключением данных пациентов из группы плацебо, переведенных на терапию сорафенибом. При этом отмечено достоверное преимущество в группе сорафениба по сравнению с группой плацебо (р=0,0287). Сорафениб также продемонстрировал удовлетворительную переносимость и обратимость побочных эффектов. Токсичность оценивалась I и II степенью тяжести и характеризовались слабостью, гипертензией, а также гастроинтестинальными, дерматологическими и неврологическими проявлениями.

Бевацизумаб в сочетании с ИНФ-α одобрен как терапия первой линии для больных светлоклеточным метастатическим почечноклеточным раком благоприятного и промежуточного прогноза. В международном многоцентровом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании III фазы (AVOREN), проведено сравнение эффективности бевацизумаба + ИНФ-α   с комбинацией плацебо + ИНФ-α  в первой линии лечения. Добавление бевацизумаба к ИНФ-α  увеличивало продолжительность жизни  без проявлений прогрессирования (10,2 и  5,4 мес.; p<0.0001), повышало частоту объективных ответов на лечение (30,6 и 12.4%; p<0.0001), а также выявило тенденцию (р=0,13) к увеличению продолжительности жизни  при лечении бевацизумабом в сочетании с  ИНФ-α.

Темсиролимус, относящийся к группе ингибиторов mTOR – единственный из зарегистрированных препаратов для лечения больных  светлоклеточным, метастатическим почечноклеточным раком неблагоприятного прогноза. Удовлетворительные результаты лечения данной группы больных получены в рандомизированном исследовании III фазы (Global ARCC Trial), в котором изучались результаты применения темсиролимуса, ИНФ-α, а также их сочетания. Лечение темсиролимусом  в монорежиме привело к достоверному увеличению показателей общей и безрецидивной  выживаемости в сравнении с ИНФ-α (p<0,001). Медиана общей выживаемости в группах темсиролимуса, ИНФ-α и  сочетания этих препаратов составила 10,9; 7,3; 8,4 мес. соответственно. Медиана выживаемости  без прогрессирования в группах темсиролимуса, ИНФ-α,  комбинированной терапии –  5,5; 3,1; 4,7 мес. Частота объективных ответов – 8,6;  4,8; 8,1%.  Доля больных с объективным ответом или стабилизацией более 6 мес. оказалась большей  в группе темсиролимуса (32,1%) сравнительно с этим показателем в группе комбинированного лечения (28,1%) и в группе ИНФ-α (15,5%) (р<0,001). Темсиролимус  в режиме монотерапии переносился лучше, чем ИНФ-α. Среди наиболее частых неблагоприятных  проявлений лечения темсиролимусом отмечены гипергликемия, гиперлипидемия и гиперхолестеринемия, которые развивались из-за ингибирования mTOR-регулируемого метаболизма.

Эверолимус, также относящийся к группе ингибиторов mTOR, является первым и единственным зарегистрированным препаратом для лечения пациентов метастатическим почечноклеточным раком при неэффективности терапии ингибиторами тирозинкиназы (сунитинибом и сорафенибом). В международном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы по изучению эффективности применения эверолимуса (RECORD-1) получены данные,  свидетельствующие об эффективности, безопасности и хорошей переносимости эверолимуса. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе больных, принимавших эверолимус составила  4,9 мес. сравнительно с  1,9 мес. в группе плацебо (p<0,0001). Частичный ответ зафиксирован у 5 (2%), стабилизация  – у 185 (67%) пациентов из группы, принимавших эверолимус, сравнительно с 0 и  45 (32%) в группе плацебо. Статистически значимого различия между группами по продолжительности жизни не установлено: медиана общей выживаемости в группе больных, принимавших эверолимус, составила 14,8 мес., а в группе плацебо –  14,4 мес. (p=0,177).

 Среди наиболее частых неблагоприятных  проявлений лечения эверолимусом отмечены стоматиты, кожная сыпь, усталость  и диарея.

 

Таким образом, по результатам клинических исследований антиангиогенные и таргетные препараты, применявшиеся в лечении больных распространенным почечноклеточным раком,  продемонстрировали высокую эффективность, безопасность, удовлетворительную переносимость, низкую частоту побочных эффектов, а также улучшение показателей общей продолжительности жизни и продолжительности жизни без проявлений прогрессирования опухолевого процесса.

 

 

Доклад:       ПАЛЛИАТИВНЫЕ НЕФРЭКТОМИИ ПРИ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОМ РАКЕ ПОЧКИ Матвеев В.Б. Рощин Д.А.,Петерс М.В. (Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина)

 

Показания к удалению первичной опухоли при метастатическом раке почки неоднократно пересматривались, однако все еще окончательно не определены. В 1970-х гг. лечебный эффект паллиативной нефрэктомии  в монорежиме был признан минимальным,  не улучшающим продолжительность жизни сравнительно с естественным течением заболевания [1]. Операция считалась целесообразной лишь при осложненном течении опухолевого процесса: кровотечении  из распадавшейся опухоли (макрогематурии), выраженном болевом синдроме, тяжелых паранеопластических проявлениях.

C наступлением «цитокиновой эры» спектр показаний к выполнению паллиативной нефрэктомии по поводу метастатического почечноклеточного рака существенно расширился.  Прежде всего,  это подтверждалось  результатами мультицентровых исследований,  доказавших статистически значимый положительный эффект от удаления  первичной  опухоли в сочетании с иммунотерапией [2; 3]. Увеличение  продолжительности жизни после паллиативных нефрэктомий  объясняется улучшением общего соматического состояния после удаления очага интоксикации, исключение первичной опухоли как фактора, вызывающего системную иммуносупрессию и патологический ангиогенез, др.

Внедрение в клиническую практику таргетной терапии  сопровождалось пересмотров стандартов  лечения метастатического почечноклеточного рака. Применение агентов, угнетающих ангиогенез,  исследуется в проспективных рандомизированных исследованиях и получает одобрение  в качестве лечебного метода. Выполнение циторедуктивной паллиативной операции в сочетании с неоадьювантным  либо адьювантным назначением таргетных препаратов активно исследуется, но преимущества такого комбинированного лечения еще не доказаны [4].  Клинические показания к паллиативной нефрэктомии (исключая ургентные ситуации) в каждом случае требуют тщательной оценки и определяются индивидуально, с учетом  ожидаемой  продолжительности жизни по результатам оценки соматического статуса больного, сведений о локализации и количестве метастазов,  прогностических показателей ECOG, SANI-algorithm [2; 5; 6].

В отделении   урологии  НИИ КО РОНЦ ежегодно выполняются порядка 100 паллиативных нефрэктомий, в том числе у больных с опухолевым венозным тромбозом. Непосредственные результаты паллиативных нефрэктомий оцениваются как удовлетворительные. Частота осложнений не превышает 2%, что соответствует аналогичному показателю после радикальных операций.

Медиана выживаемости после хирургического лечения в монорежиме уступает данному  показателю после  паллиативных нефрэктомий в сочетании с иммунотерапией: 7,6 и 13,2% (p<0,05), что  соответствует сведениям, представленным в литературе.

В настоящее время в отделении урологии РОНЦ продолжаются  проспективные исследования по изучению эффективности таргетной терапии в сочетании с циторедуктивными операциями, внедряются  в практику паллиативные лапароскопические нефрэктомии.  

ЛИТЕРАТУРА

1. Dekernion JB, Ramming KP, Smith RB. The natural history of metastatic renal cell carcinoma: A computer analysis. J. Urol. 1978; 120: 148–52.

2. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 2530–40.

3. Muss HB, Costanzi JJ, Leavitt R et al. Recombinant alpha interferon in renal cell carcinoma: A randomized trial of two routes of administration. J. Clin. Oncol. 1987; 5: 286–91.

4. Margulis V, Matin SF, Tannir N et al. Surgical morbidity associated with administration of targeted molecular therapies before cytoreductive nephrectomy or resection of locally recurrent renal cell carcinoma. J. Urol. 2008; 180: 94–8.

5. Zisman A, Pantuck AJ, Dorey F et al. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated system. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 1649.

6. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB et al. Prognostic indicators for renal cell carcinoma: A multivariate analysis of 643 patients using the revised 1997 TNM staging system. J. Urol. 2000; 163: 1090–5.

См. также:  Матвеев В.Б. Рак почки. /Глава в книге:  Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для практикующих врачей.  Под общ. ред. М.И.Давыдова. – М.: РЛС-2005, 2004. – С. 490-500.

ПРОВОЗВЕСТНИК

  ЗАСЕДАНИЕ № 567    Состоится  в четверг 22 апреля   2010 г. в РОНЦ им. Н.Н.Блохина.

 Повестка  дня    СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОБЕЗБОЛИВАНИЯ В ОНКОЛОГИИ

Доклад:  Нейролизис чревных ганглиев… Долгушин Б.И., Косырев В.Ю., Исакова М.Е., Тюрин И.Е., Молчанов Г.В., с соавт.  (РОНЦ им. Н.Н.Блохина). Технология нейролизиса предусматривает  введение 96%-ного этилового спирта в область чревных ганглиев с целью их лизиса, и в конечном итоге – подавлению болевого синдрома. Процедура выполняется чрескожно, задним доступом, под контролем КТ, либо в условиях эндоскопии, под контролем ультрасонографии. Нейролизис проведен 17 больным при раке (13) и карциноиде (2) поджелудочной железы,  раке желудка (2). Осложнений не отмечено. Эффективность лечения (снижение интенсивности боли через неделю после воздействия) достигнута в 94,1% случаев.   Продолжительность обезболивающего эффекта различной степени выраженности составила 8 недель и достигнута в 12 (70,6%) случаев.

 

ЗАСЕДАНИЕ № 568    Состоится  в четверг 27 мая   2010 г. в РОНЦ им. Н.Н.Блохина.

                       Повестка  дня    СТАНДАРТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Доклад:. Воротников И.К., Летягин В.П., Личиницер М.Р., Тюляндин С.А., Ткачев С.И., Соболевский В.А., Погодина Е.М. с соавт. (РОНЦ им. Н.Н.Блохина).  I стадия: мастэктомия с сохранением грудных мышц (радикальная резекция) ± гормонотерапия. II стадия: неоадъювантная химиотерапия + операция (при центральной локализации – мастэктомия + 6 курсов   САF). III стадия: неоадъювантная химиотерапия (4-6 курсов) + мастэктомия + химио-лучевая терапия.  Возможности реконструкции молочной железы при  I-III  стадиях.

 

ЗАСЕДАНИЕ № 569    Состоится  в четверг 10 июня   2010 г. в РОНЦ им. Н.Н.Блохина.

 Повестка дня:  ПЛАНИРОВАНИЕ ПРЕДЕЛЬНО ДОПУСТИМЫХ РЕЗЕКЦИЙ ПЕЧЕНИ И ЕЕ ТРАНС-ПЛАНТАЦИИ У БОЛЬНЫХ ГЕПАТОБЛАСТОМОЙ.  Рябов А.Б.,  Менткевич Г.Л., Поляков В.Г. (НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина). С 1980 г. оперирован 141 ребенок по поводу гепатобластомы. В 6 случаях обеспечение радикализма требовало выполнения ресширенных гемигепатэктомий с сохранением лишь 2-3 сегментов печени. Расширение лечебных возможностей, в том числе – выполнение трансплантации, обусловливает необходимость должного планирования объема предстоящей операции.  По данным литературы, несмотря на  распространенность опухоли, хирургическое лечение позволяет обеспечить до 75-95% выживаемости.