ЗАСЕДАНИЕ № 558

СОСТОИТСЯ В ЧЕТВЕРГ, 29 ОКТЯБРЯ 2009 г., в 17.00 КОНФЕРЕНЦ-ЗАЛЕ КЛИНИКИ

РОССИЙСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА им.

Президиум: проф. А.И.Пачес, академик РАМН, проф. M.Д.Алиев, проф. В.А.Горбунова

ПОВЕСТКА ДНЯ: ЛЕЧЕБНЫЕ И ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ПРОБЛЕМЫ

Становление отечественной онкологической ортопедии относится к 1970-м годам. Это направление науки и практики тесно связано с именем академика Н.Н.Трапезникова; под его руководством были начаты успешные работы по диагностике, лечению, реабилитации больных костными и мягкотканными саркомами, опухолями кожи. За три минувших десятилетия, благодаря применению хирургии, химио- и лучевой терапии, достигнуты значительные успехи: резко возросло количество органосохранных оперативных вмешательств, улучшилось качество жизни пациентов, достоверно повысились показатели выживаемости.

Необходимость координации усилий специалистов – диагностов, клиницистов, морфологов – для обеспечения прогресса онкоортопедии обусловила создание в различных странах рабочих групп по лечению сарком. В России такая группа создана в октябре 2009 г. Вскоре выйдет в свет первый выпуск ее научного журнала.

Появление нового периодического печатного издания (учредители – РОНЦ им Н.Н.Блохина и Восточно-Европейская группа по изучению сарком) позволит адекватно отражать насущные проблемы, информировать о достигнутых успехах, адекватно координировать усилия специалистов, в первую очередь онкологов.

Доклад : НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ

Саркомы мягких тканей являются относительно редким заболеванием. В России в 2007 году диагностировано 3245 заболевших, что составило 0,7% от всех онкологических заболеваний; в течение года умерли 3085 пациентов, что соответствует 1% в структуре смертности. Показатели заболеваемости и смертности на 100 000 населения составляют 1,7 и 1,5 соответственно. В детском возрасте частота сарком мягких тканей существенно выше; этот показатель достигает 6,5%. Наиболее часто встречаются злокачественные фиброзные гистиоцитомы, липосаркомы, лейомиосаркомы, синовиальные саркомы.

Факторами, ассоциированными с неблагоприятным прогнозом больных саркомами мягких тканей являются пожилой возраст (старше 60 лет), распространенность опухоли (более 5 см), степень ее злокачественности (определяется по дифференцировке клеток, частоте некрозов в ткани опухоли и количество митозов).

Предлагается изменить оценку эффективности лечения, поскольку продолжительность стабилизации заболевания (возможно) имеет бóльшее клиническое значение, чем срок противоопухолевого эффекта. В связи с этим предлагается определять достигнутый объективный эффект вместе с продолжительностью стабилизации процесса. Частичная регрессия (ЧР) определяется как ≥10% уменьшение в размере и ≥15% уменьшение плотности опухоли, а прогрессирование болезни (ПБ) как ≥10% увеличение без 15% уменьшения плотности опухоли (критерии Choi). Этот метод оценки точнее коррелирует с патоморфологическим ответом опухоли на проведенную терапию.

Прогноз распространенных неоперабельных сарком неудовлетворительный. Эффективность монотерапии препаратами циклофосфан, цисплатин, винкристин, дакарбазин, эпирубицин, ифосфамид составляет 10-20%.

Новые направления лекарственной терапии разрабатываются в зависимости от морфологического типа и степени злокачественной дифференцировки опухоли. При ангиосаркомах показана эффективность таксанов (паклитаксел, доцетаксел), при гемангиоперицитомах – темозоламида и бевацизумаба, при лейомиосаркомах – доцетаксела и гемцитабина. Синовиальная саркома наиболее чувствительна к ифосфамид-содержащим режимам , а миксоидная липосаркома – к антрациклин-содержащим схемам. При рабдомиосаркомах основными являются режимы, содержащие винкристин – VAC, VAC/IE. При лейомиосаркомах наиболее эффективен режим ГемТакс (Gem Tax). При эндометриальной стромальной саркоме может помочь гормонотерапия ингибиторами ароматазы и прогестинами. Эффективны доксорубицин, ифосфамид, цисплатин, паклитаксел, карбоплатин и комбинированные с ними режимы.

Новый противоопухолевый препарат трабектидин (эктейнасцидин, йонделис, ЕТ-743), изолированный из морского оболочечника – асцидии Ecteinascidia turbinatа – показал многообещающие результаты. Трабектидин получил одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМЕА) в качестве варианта терапии пациентов распространенными, ранее леченными саркомами мягких тканей. В настоящее время препарат производится синтетическим путем.

Обобщенный анализ II фазы клинических исследований продемонстрировал, что у 51,4% больных саркомами мягких тканей, у которых наблюдалось прогрессирование процесса на фоне стандартной химиотерапии, подтвержден длительный контроль роста опухолей при лечении трабектидином.

Пережили 2-летний срок 29% больных, медиана выживаемости составила 10,3 месяца. Особенно чувствительными к трабектидину (при некумулятивной и управляемой токсичности) оказались липосаркомы и лейомиосаркомы. Трабектидин оказался новым эффективным препаратом для лечения больных саркомами мягких тканей, в особенности липо- и лейомиосаркомами. Необходимо отметить благоприятный профиль переносимости препарата. Побочные эффекты оказались некумулятивны, преходящи и управляемы. Серьезные нейтропении III-IV степени развивались в 34-61% наблюдений, однако фебрильные – лишь в 6-7% случаев.

При саркомах мягких тканей активно изучаются таргетные препараты. Обнадеживающие результаты получены при использовании бевацизумаба, сорафениба, пазопаниба, мазатиниба и других препаратов таргетного действия. В настоящее время они проходят клинические испытания. Тирозинкиназный ингибитор пазопаниб (связывающий рецепторы VEGF, c-kit , PDGFR) проходит III фазу клинического изучения. Производное камптотецина – гиматикан в процессе II фазы позволил получить частичные регрессии опухолей у 35% больных, которым проводилась химиотерапия.

Мультитаргетный тирозинкиназный ингибитор сорафениб в дозе 800 мг в день изучается по II фазе у 120 больных. Частичные регрессии достигнуты у больных лейомиосаркомами, ангиосаркомами. Без прогрессирования остаются в течение 12 месяцев 74% больных ангиосаркомами и 58% больных лейомиосаркомами. Начата I/II фаза изучения сорафениба в комбинации с ифосфамидом. Сорафениб эффективен в четвертой линии терапии гастроинтестинальных (ГИСТ) опухолей после гливека, сутента, нилотиниба.

Таким образом, при выборе терапии первой линии необходим дифференцированный индивидуальный подход, в первую очередь в зависимости от морфологического типа сарком, а также с учетом степени злокачественности (G) и биологических характеристик опухоли (VEGF, VEGFR, c-kit и т.д.). Успехи последних лет, появление новых препаратов, внедрение таргетной терапии позволяют предположить значительное повышение эффективности лекарственного лечения больных саркомами мягких тканей.

Доклад : ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМИ ОСТЕОСАРКОМАМИ

Метастазы остеосарком выявляются у 15-20% первичных больных и у 30-40% – после проведения современного комбинированного лечения. Чаще всего поражаются легкие и кости. Метастатические опухоли характеризуются неблагоприятным («агрессивным») течением, сравнительно невысокой чувствительностью к химиотерапии, отсутствием стандартов лечения. В этой связи, представляет интерес опыт РОНЦ в плане лечения больных первично-метастатической остеосаркомой (IV стадии) и больных, у которых прогрессирование процесса диагностировано после неоадъювантной терапии.

Больным метастатической остеосаркомой IV стадии назначалась индукционная химиотерапия по протоколам НЕО-1 (1986-1999 гг.) и НЕО-2 (1999-2009гг.) препаратами доксорубицин, цисплатин и, в ряде случаев, ифосфамид. После окончания химиотерапии в 29% случаев выполнялись операции в объеме удалениия резидуальных метастазов, что представляло возможность достижения хирургической ремиссии. Общая 5-летняя выживаемость в протоколе НЕО-1 составила 12-18%. В более интенсивном протоколе НЕО-2 (по сравнению с предыдущим протоколом) медиана выживаемости возросла с 19 до 24 мес.

При рецидивных саркомах лечение начиналось с химиотерапии второй линии. Применялись два режима: ICE и ICА: ифосфамид в курсовой дозе 5-10 г/ г/м² (медиана дозы 7,5 г/м²); карбоплатин – 300-750 мг/м² (медиана дозы 350 мг/м²); этопозид – 300-500 мг/м² (медиана дозы 450 мг/м²), или доксорубицин в дозе 50-80 мг/м² (медиана дозы 60 мг/м²). Удаление резидуальных метастазов выполнялось после 3-4 курсов химиотерапии (в объеме прецизионного удаления или атипичных резекций легкого).

При химиотерапии ICE частичный эффект отмечен у 18% больных, стабилизация – у 59%, прогрессирование – у 24%. Аналогичные показатели схемы ICA соответствовали 25; 50; 25%. Удаление метастазов выполнено 55% больных. Общая 3- и 5-летняя выживаемость составила 51,6 и 11% при лечении по схеме ICE; 34,4 и 16% – по схеме ICA. Более агрессивное течение отмечено при раннем (<12 мес) рецидиве заболевания, сочетании местного рецидива и отдаленных метастазов.

Таким образом, современное лечение позволяет добиться клинической ремиссии в 50-60% случаев и достичь отдаленных результатов, сопоставимых с данными литературы. Данный вид лечения следует отнести к мультидисциплинарному и высокотехнологичному. Оно должно проводиться в специализированных онкологических центрах, с применением современных хирургических технологий, новых методик лучевой терапии, современных противоопухолевых средств.

Доклад : ЛЕЧЕНИЕ ДЕТЕЙ, СТРАДАЮЩИХ ОПУХОЛЯМИ СЕМЕЙСТВА САРКОМЫ ЮИНГА

Иванова Н.М., Шварова А.В., Дзампаев А.З., Глеков И.В., Долгополов И.С., Соловьев Ю.Н., Менткевич Г.Л., Алиев М.Д.

(НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина)

Термин «опухоли семейства саркомы Юинга», общепризнанный с 1990-х гг., объединяет классическую саркому Юинга кости, внескелетную саркому Юинга, периферическую примитивную нейроэктодермальную опухоль кости (pPNET) и злокачественную мелкоклеточную опухоль торакопульмональной зоны (опухоль Аскина) Применение многокомпонентной программной терапии, внедрение в клиническую практику инновационных технологий позволяют улучшить результаты лечения детей, страдающих опухолями семейства саркомы Юинга.

В НИИ ДОГ РОНЦ с 1972 по 2008 гг. проведено лечение 458 детей, страдающих опухолями семейства саркомы Юинга в возрасте от 1 года до 17 лет (средний возраст составил 10,3±3,6 лет). Наибольшая заболеваемость наблюдалась в возрастной группе 9-12 лет (40,8%). Саркома Юинга диагностирована в 392 (85,6%) случаев, pPNET – в остальных 66 (14,4%). Критерии соответствия больных категории высокого риска определены следующим образом (необходимо наличие хотя бы одного из следующих признаков): отдаленные метастазы; невозможность проведения радикальной операции после завершения индуктивной полихимиотерапии; объем первичного опухолевого очага более 100 см³; патологический перелом в месте первичной опухоли; поражение магистральных сосудов; максимальная протяженность поражения трубчатой кости более 8,0 см.

Лечение детей, больных опухолями семейства саркомы Юинга за 1970-е – 2000-е гг. претерпело значительные изменения. В связи с этим выделены три группы больных, соответственно историческим периодам, сопоставимые по полу, возрасту, локализации, стадии и морфологической форме опухолей.

Контрольная группа I включает 174 (38,0%) больных, леченных с 1972 по 1988 гг. с применением различных комбинаций цитостатиков, лучевой терапии и, в некоторых случаях, хирургического вмешательства. Для более детального анализа пациенты высокого риска данной группы распределены в две подгруппы – IA (n=121), в которой проводилось лечение различными комбинациями цитостатиков, и IВ (n=53), в которой проводилось лечение химиотерапией VAC.

Контрольную группу II составил 151 (33,0%) больной, которым проводилось лечение в 1988-1996 гг., с применением индуктивной полихимиотерапии VACP, лучевой терапии, а при операбельных опухолях – хирургического вмешательства.

Основная группа (III) включает 133 (29,0%) больных, получивших лечение в 1996-2007 гг., с применением принципиально новых программ полихимиотерапии, лучевой терапии, а также хирургических вмешательств: IIIA – 57 пациентов высокого риска, получивших лечение с применением интенсивной индуктивной полихимиотерапии и консолидации полихимиотерапии; IIIB – 76 больных с опухолями семейства саркомы Юинга высокого риска, которым было показано проведение высокодозной химиотерапии на этапе консолидации.

Программа лечения основной группы III. На этапе индуктивной полихимиотерапии проводились 5 курсов интенсивного лекарственного лечения; после второго курса при необходимости – крупнопольное облучение легких в СОД=10,8 Гр, и сбор периферических стволовых клеток (ПСК). На этапе локального контроля выполнялось хирургическое лечение при операбельных новообразованиях, облучение первичного очага и зон метастатических поражений. Далее проводилась стратификация: при отсутствии метастазов и выполнении радикальной операции этап консолидации предусматривал проведение 5 курсов полихимиотерапии в стандартном режиме; в иных случаях проводилась высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией ПСК.

Схема индуктивной полихимиотерапии включала следующую комбинацию цитостатиков: блок «А» (I; III; V курсы): винкристин 1,5 мг/м² в 1; 8; 15 дни; доксорубицин 37,5 мг/м² в 1; 2 дни; циклофосфамид 2100 мг/м² в 1; 2 дни; блок «В» (II; IV курсы): этопозид 100 мг/м²; в 1-5 дни; ифосфамид 2400 мг/м² в 1-5 дни.

Непосредственная эффективность. Сравнительно с применением режима VAC в 1984 г. эффективность леченияяя для пациентов высокого риска возросла в 2 раза, а с применением альтернирующих курсов интенсивной полихимиотерапии в основной группе больных непосредственная эффективность увеличилась до 93%. При сравнении непосредственной эффективности полихимиотерапии (сочетание полных и частичных регрессий) у детей группы высокого риска установлено, что непосредственная эффективность полихимиотерапии в подгруппе IА составила 28,5%; в подгруппе IВ – 58,4%, в контрольной группе II – 66,5%. В основной группе непосредственная эффективность полихимиотерапии составила 95,2%.

Частота хирургического лечения на этапе локального контроля в период с 1972 по 2008 гг. возросла на 55,3% (с 8,6 до 63,9%). С применением интенсивной полихимиотерапии частота лекарственного патоморфоза III-IV степени увеличилась на 25%. Следует отметить, что органосохраняющее хирургическое лечение стало возможным благодаря высокоинтенсивным схемам полихимиотерапии в неоадъювантном режиме.

Эндопротезирование в основной группе выполнено 27 детям, в том числе с установкой растущего импланта в 5 случаях. Функциональная оценка по шкале MSTS для верхней конечности составила 87,2%, для нижней – 90,4%.

Лучевая терапия на первичный очаг проводилась в СОД=36-57 Гр. СОД на метастатические очаги составила 30 Гр, СОД при крупнопольном облучении легких – 10,8 Гр. В основной группе III высокодозная химиотерапия проведена 61 (45,8%) пациенту. Ключевым моментом схемы расценивается включение в нее бусульфана в дозе 16 мг/кг/курс с введением препарата per os в –7; –6; –5; –4-й дни. Мелфалан в дозе 140 мг/м²/курс вводился внутривенно, капельно в –3; –2-й дни. Дополнительно назначались Тио-ТЭПА в дозе 600 мг/м²/курc или этопозид в дозе 2000 мг/м²/курс.

Аутотрансплантация ПСК проводилась в начале курса лечения (в день 0). Оптимальное количество СD34⁺ клеток, позволяющим максимально реализовать преимущества трансплантации ПСК по сравнению с КМ, определено как 5,0 × 10⁶ СD34⁺/кг.

Фатальная токсичность интенсивной полихимиотерапии отмечена в 8 случаях (6,0%) за весь период наблюдения; последний случай зарегистрирован в 2004г.; аналогичная токсичность высокодозной химиотерапии диагностирована в 7 случаях (11,4%).

Результаты. Сравнение результатов лечения в двух контрольных и в основной группе показало достоверное снижение частоты метастазирования (90,2; 60,9; 24,8%), увеличение медианы продолжительности ремиссии (7,2; 15,5; 25,6 мес). Общая 5-летняя выживаемость составила в анализируемых группах 9,2; 39,7; 62,7% соответственно (р=0,0001). Безрецидивная выживаемость при этом соответствовала: 9,2; 38,8; 71,4% (р=0,0001).

При локализованной стадии 5-летняя безрецидивная выживаемость в анализируемых группах составила 11,8; 45,8; 79,4% (р=0,0001); при диссеминированной стадии этот показатель соответствовал 0,0; 4,0; 55,4% (р=0,0001). Значимость хирургического вмешательства в комплексной программе лечения очевидна благодаря увеличению 5-летней безрецидивной выживаемости с 44,8% среди неоперированных пациентов локализованными опухолями до 70,5% – среди оперированных. При диссеминированных процессах эти показатели составили 18,2 и 60,3% соответственно.

СОЗДАНИЕ ВОСТОЧНО-ЕВРОПЕЙСКОЙ ГРУППЫ ПО ИЗУЧЕНИЮ САРКОМ.

НЕОБХОДИМОСТЬ КООРДИНАЦИИ УСИЛИЙ СПЕЦИАЛИСТОВ.

Состояние диагностики и лечения больных саркомами мягких тканей характеризуется многими нерешенными задачами. Среди них – поздняя обращаемость (у каждого третьего пациента уже при обращении оппределяются местнораспространенные опухоли, в том числе с отдаленными метастазами), низкая (3-5%) выявляемость по данным профилактических осмотров, отсутствие единых стандартов лечения, неудовлетввориительные результаты лечения.

Очевидна необходимость создания специализированных отделений (центров) по лечению больных саркомами, совместных, «мультидисциплинарных» усилий хирургов, химиотерапевтов, радиологов, морфологов. Результаты лечения существенно отличаются, даже в специализированных клиниках: частота метастазирования варьирует в пределах 20-50%, рецидивов – 10-25%. Показатели 5-летней выживаемости составляяют 50-60%. Правильная диагностика и стадирование, своевременно начатое комбинированное лечение представляют возможность улучшить основные лечебные показатели. Потребность объединения действий специалистов обусловливает необходимость стандартизации лечения, проведения совместных клинических исследований. Это привело к созданию рабочих групп по лечению сарком. Основные из них – SARC, FNCLCC, ISG, SSG, ASSG, EMSOS базируются в ведущих клиниках США, Европы и Азии.

Восточно-Европейская группа по изучению сарком, созданная в октябре 2009 г. в России, определяет свои цели и задачи следующим образом:

•Разработка и внедрение перспективных методов лечения больных саркомами костей и мягких тканей, применение инновационных технологий, повышение качества оказания высокотехнологичной медицинской помощи.

•Обучение и подготовка квалифицированных специалистов, обмен опытом, проведение симпозиумов, конференций, конгрессов.

•Организация и проведение мультицентровых клинических и лабораторных исследований

•Создание единого регистра больных саркомами костей и мягких тканей, информационная поддержка пациентов.

Объединение усилий специалистов-онкологов Российской Федерации, стран СНГ и Восточной Европы позволит успешно решать эти актуальные задачи.

Навстречу 55-летию Московского онкологического общества!

Конференц-зал РОНЦ им. Н.Н.Блохина. Рабочие моменты заседаний профессионального сообщества онкологов.

ЗАСЕДАНИЕ № 563 Состоится в четверг 17 декабря 2009 г. в РОНЦ им. Н.Н.Блохина.

Повестка дня 55-ЛЕТИЕ МОСКОВСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА

«ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ»,

Юбилей будет отмечен научно-практической конференцией, на которой, по установившейся традиции (см. опыт торжеств в связи с 50-летием Общества и материалы состоявшейся в 2004 г. конференции по экстренной хирургии и терапии в онкологии), будут рассмотрены важные вопросы онкологической науки и практики.

В материалах декабрьской (2009 г.) конференции, названной «ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ», найдут отражение статьи, аналитические обзоры, описания практических наблюдений. Будут приняты к публикации сведения о заболеваемости, смертности, продолжительности и условиях (качестве) жизни онкологических пациентов. Особый интерес представят исследования, в которых показатели выживаемости будут дополнены анализом причин летальных исходов. Без каких либо ограничений будут опубликованы описания случаев клинического излечения, взятые из богатейшей онкологической практики. Объем сообщений не лимитируется. Ваши материалы все еще, безусловно, следует направлять на почтовый и электронный адреса Вестника Общества.