ЗАСЕДАНИЕ № 550

             СОСТОИТСЯ  В  ЧЕТВЕРГ,  25 СЕНТЯБРЯ     2008 г.,  в 17. 00

 

         В КОНФЕРЕНЦ-ЗАЛЕ РОССИЙСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА  им.Н.Н. БЛОХИНА

 

 

Председатели:    проф. А.И.Пачес,  академик РАН и РАМН, проф. М.И.Давыдов, проф. Б.К.Поддубный

ПОВЕСТКА    ДНЯ:                      РАННИЙ РАК ЖЕЛУДКА

 

Доклад:                                   РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИИ РАННЕГО РАКА ЖЕЛУДКА

 

 Давыдов М.И., Туркин И.Н., Полоцкий Б.Е., Стилиди И.С., Левицкий А.В., Будурова М.Д., Мочальникова В.В.

                   (Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина)

 

Дискуссия. Фиксированное выступление в прениях:

 

               ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ  ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

                БОЛЬНЫХ РАННИМ РАКОМ ЖЕЛУУДКА

                  Стилиди И.С., Поддубный Б.К., Рябов А.Б., Малихова О.А., Неред С.Н.

                 (Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина)

 

1100 ЧЛЕНОВ ОБЩЕСТВА  

В Московском Онкологическом обществе состоят 1100 специалистов. Среди них – 690 онкологов из РОНЦ  им.Н.Н.Бло- хина; 110  –  из  МНИОИ  им. П.А.Герцена; 73 и 76 из Онкологической клинической больницы №62 и Московского (городского) онкологического клинического диспансера №1, 55  – из РНЦ Рентгенорадиологии. Членами  Общества  являются  также 22 врача и научных сотрудника  московских больниц и медицинских НИИ,  15  врачей  военных госпиталей;   33  сотрудника кафедр  онкологии  московских  ВУЗов,  7 районных онкологов города. Еще 16 действительных членов Общества живут и работают за пределами Московского региона.

Особую актуальность приобретают  сведения о составе Общества в свете предстоящего сбора членских взносов на  2009 производственный год. Членские взносы в Московское Онкологическое общество соответствуют следующему стандарту: 100 рублей для стажеров, ординаторов, аспирантов; 300 рублей – для дипломированных специалистов-онкологов; 500 рублей – для онкологов-руководителей. В клинических подразделениях НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина взносы дифференцированы от 100 рублей для ординаторов до 1000 рублей для профессоров и руководителей отделений, что подчеркивает значимость кадров Онкологического центра для Онкологического общества.

В результате сбора взносов в организационный комитет ежегодно потупает порядка 200.000 рублей для обеспечения жизнедеятельности, включая издание и распространение информационных материалов – ежемесячных информ-бюллетеней  и ежегодных  сборников протоколов заседаний – которые распространяются  в онкоучреждениях Московского региона и   рассылаются  в областные онкологические диспансеры Российской Федерации. Не всем заинтересованным онкологам  из регионов эти материалы оказываются доступными. Специалисты нередко обращаются в Общество с просьбой высылать наши издания по их личным адресам. Идя навстречу таким пожеланиям, организационный комитет готов это сделать. Осуществление желания будет соответствовать стоимости почтовых расходов на отправку 10 ежегодных «Вестников», что и определит новый показатель – членский взнос для специалистов из немосковских регионов  и стран СНГ, желающих вступить в Общество.

Разумеется, наше профессиональное сообщество заинтересовано в приеме новых специалистов,  поступлениях индивидуальных взносов. Однако получение взносов «оптом»  значительно облегчает решение организационных проблем. Оргкомитет просит руководителей подразделений поручить наиболее авторитетным профессионалам  собрать взносы в своих коллективах.  Очевидно,  это может  подтвердить  выдающиеся организаторские способности причастных к таким сборам специалистов. В заключение оргкомитет напоминает ряд положений, составляющих особую, неповторимую ауру кампании сбора взносов:  членский взнос может быть выплачен передачей Обществу части тиража собственных книг, научных видеофильмов и другой научной продукции. Специалисты, состоящие в иных профессиональных сообществах (анестезиологи,  реаниматологи,   рентгенологи  и др.),  имеют  безусловное право  на скидки. Ветераны  Общества, вступившие  в него  в 1950–60-х  гг., взносов больше не платят.

 

ОБЗОР СОСТОЯНИЯ ПРОБЛЕМЫ

Термин «ранний рак желудка», предложенный японским обществом гастроинтестинальной эндоскопии (1962)  и принятый японской ассоциацией по изучению рака желудка (JGCA) (1963), означает опухоль, распространенную в пределах слизистой оболочки и подслизистого слоя, в том числе и при метастазах  в регионарных лимфоузлах. Частота  раннего рака достигает более 50% в  Японии (благодаря скриннинговым программам), соответствует 10-33% в  Северной Америке  и Западной Европе,  10-20% – в России.  При опухолях данной распространенности хирургическое лечение наиболее эффективно: частота рецидивов составляет  1-14%; 5-летняя выживаемость – порядка 90%.

Морфологический диагноз раннего рака желудка. Венская классификация гастроинтестинальных эпителиальных неоплазий (R.J. Schlemper et al., 2000) выделяет 5 категорий изменений: 1) Без неоплазии/дисплазии. 2) Сомнительная неоплазия/дисплазия.3)  Неинвазивная неоплазия низкой степени выраженности; аденома/дисплазия. 4)  Неинвазивная неоплазия высокой степени выраженности:  аденома/дисплазия; неинвазивная карцинома (рак in situ); подозрение на инвазивную карциному. 5) Инвазивная неоплазия:  внутрислизистая  карцинома; карцинома с подслизистой или более глубокой инвазией.  Данная классификация позволяет унифицировать тактику лечения: при изменениях, соответствующих категориям 1-3 показано наблюдение, при категории 4 – эндоскопическая резекция слизистой, при категории 5 – хирургическое лечение.

Естественное течение. Несмотря на возможность длительного естественного течения раннего рака желудка (время удвоения опухоли составляет от 1,9 до 9,5 лет), проводимое лечение должно быть своевременным и радикальным. 

Особенности лимфогенного метастазирования.  Частота лимфогенного метастазирования раннего рака желудка составляет от 3 до 20%.  Согласно классификации JGCA (1998) лимфатические коллекторы желудка разделены на три этапа метастазирования (N₁, N₂, N₃) в зависимости от локализации первичной опухоли. Особенностью раннего рака желудка является редкость поражения лимфоузлов второго этапа метастазирования (N₂). Метастазы в 85-90% случаев выявляются в лимфоузлах первого этапа (N₁), и только в 10-15% – в лимфоузлах второго этапа (N₂). Метастазирование в лимфоузлы третьего этапа (N₃) наблюдается в  0,1-3,3% случаев.

Объем лимфодиссекции  при раннем раке желудка остается предметом дискуссий. Сформировались полярные точки зрения. Первую  представляют авторы, выполняющие независимо от глубины инвазии лимфодиссекцию D₁, вторую – рутинно выполняющие лимфодиссекцию D₂. Третья точка зрения представлена сторонниками  дифференцированного подхода, которые выполняют лимфодиссекцию D₁ при раннем раке с поражением только слизистой оболочки и лимфодиссекцию D₂ при распространении  опухоли в подслизистый слой (Черноусов Ф.А. и соавт. 2007; Yoshikawa T. et al., 2002; Abe N. et al., 2002; Shimoyama S. et al., 2005; Nitti D. et al., 2005). Gotoda T. et al. (2001), Degiuli M. et al. (2006).

Одним  из аргументов в пользу D₁-лимфодиссекции является редкость метастазирования  раннего  рака желудка в лимфоузлы второго этапа. Однако такая вероятность существует, особенно для подслизистых опухолей размерами более 2,0 см (Tsujitani S., et al., 1999) и частота поражения лимфоузлов уровня N₂ при этом может достигать 20% (Whitting J. et al., 1998; Nitti D. et al., 2005). Другим аргументом являются аналогичные результаты после лимфодиссекций  D₁ и D₂  (Habu H. et al., 1987;  Yoshikawa T. et al., 2002; Nitti D. et al., 2005; Degiuli M. et al., 2006).

В Европе эффективность D₁- и D₂-лимфодиссекции изучалась в нескольких  рандомизированных/ многоцентровых протоколах (Cuschieri A. et al., 1999; Bonencamp J. et al., 1995, 1999; Robertson C.S. et al., 1994; Siewert J.R. et al., 1993). При этом, не было выявлено преимущества лимфодиссекции D₂: 5-летняя выживаемость составила 72-77% у больных, оперированных в объеме как D₂, так и D₁лимфодиссекции.

Однако обоснование бóльшего радикализма D₂-лимфодиссекции также имеет весомую аргументацию – прежде всего, при раннем раке желудка с поражением подслизистого слоя и с метастазами в регионарных (перигастральных) лимфоузлах. Так, частота рецидивов среди прослеженных 10 лет 295 больных ранним раком желудка, которым выполнялась лимфодиссекция D₂, оказалась достоверно ниже, чем у больных, которым выполнялась лимфодиссекция D₁ 2,1% против 11,9% (p<0,005).

При поражении лимфатических узлов частота рецидивов составила 12,5% после D₂ и 44,4% после D₁ (p<0,02), при интактных лимфатических узлах D₂-лимфодиссекция влияния на частоту рецидивов не оказала: 0,6% после D₂ против 3,3% после D₁ (Miwa K. et al., 2001). По данным Baba H. et al., (1995),  Onodera Н. et al., (2004) 5-летняя выживаемость составила 91,0% после D₂ и 80,0% после D₁лимфодиссекции.   Tsujitani S. et al.  (1999) показали, что  10-летняя выживаемость составила 78,3% после D₂ лимфодиссекции и лишь 56,8% после D₁

Заслуживает внимания рекомендация основывать выбор объема лимфодиссекции на интраоперационной оценке состояния лимфатических узлов. Однако чувствительность, точность и специфичность хирургического диагноза лимфогенной распространенности при раннем раке желудка по данным Yoshikawa T. et al. (2004) составляет лишь 55,6%; 94,5% и 91,9% соответственно, что является явно недостаточным для выбора объема лимфодиссекции. В связи с этим в клиническую практику стал  активно внедряться метод биопсии сторожевых лимфатических узлов, чувствительность которого составляет 89%, специфичность 100%, точность 98% (Miwa K. 2001; Ohdaira H. et al., 2007).

Методы лечения.    При раннем раке желудка методом выбора является хирургическое лечение. Эндоскопические  резекции слизистой оболочки, в том числе с диссекцией подслизистого слоя также имеют свои обоснования и достоинства.

Хирургическое лечение проводится в объеме традиционной операции – резекции  желудка (дистальной  субтотальной,  проксимальной) или гастрэктомии, а также «функционально-сберегающих» вмешательств (Черноусов А.Ф. с соавт., 2004) – дистальной резекции желудка с сохранением привратника, сегментарной (клиновидной) резекции, вагус-сохранной проксимальной  резекции желудка. Показанием к гастрэктомии является сочетание раннего рака с тотальным атрофическим гастритом. Особенностью операции по поводу раннего рака желудка является  частая необходимость интраоперационной визуализации опухоли путем интраоперационной гастроскопии. Это связано с небольшими (в среднем – 2,0 см) размерами, что присуще  раннему раку.

Длительное время концепция стандартных радикальных резекций и гастрэктомий с D₂-лимфодиссекцией, предложенная японскими онкологами, считалась золотым стандартом лечения. Современные концепции предусматривают «переход от традиционных операций к органосохранным вмешательствам, обеспечивающим высокое качество жизни» (Maruyama K., 2002). Обязательными условиями являются локализация опухоли сугубо в средней трети желудка и отдаление линии резекции от  опухоли не менее 2,0 см (Ishikawa K. et al., 2007). При данных операциях сохраняется верхняя и средняя треть желудка, выполняется ограниченная лимфодиссекция (удаляются лимфоузлы по краям резецируемого сегмента). Сравнительная оценка сегментарных и дистальных резекций желудка проведенная в исследовании Ishikawa K. et al., (2007) показала лучшие функциональные результаты в группе больных, оперированных в объеме сегментарной резекции.  За средний срок  наблюдения 54,7 мес (интервал 19-101 мес) не отмечено рецидивов. Несмотря на функциональные преимущества сегментарных резекций, данные вмешательства не входят в стандарт лечения больных ранним раком желудка ни в Японии, ни на Западе и лишь отражают оригинальные клинические исследования. Выполнение спленэктомии при раннем раке желудка с целью удаления лимфоузлов 10-й группы большинством авторов считается нецелесообразным. Основным аргументом является отсутствие метастазирования раннего рака в лимфоузлы 10-й группы независимо от  локализации опухоли (Kunisaki C. et al., 2000; Ito H. et al., 2001). По сообщению Sakaguchi T. et al. (2001) метастазирование рака желудка проксимальной локализации в лимфоузлы ворот селезенки начинается лишь при опухоли размерами более 4,0 см,  вовлекающей в процесс серозную оболочку. Лишь при данных условиях автором рекомендуется выполнение спленэктомии.  Разработка спленосохранных операций (Kaminishi M. et al., 1994; Стилиди И.С., с  соавт., 2007) позволит уточнить показания к этим хирургическим вмешатальствам.

Эндоскопические вмешательства – резекция слизистой и резекция с диссекцией подслизистого слоя –выполняются наиболее часто. Достоинством эндоскопических методик является минимальная травма и высокое качество жизни; недостатком – необходимость строгого отбора случаев с минимальным риском лимфогенного метастазирования. Одним из главных условий успеха эндоскопической резекции является ограничение глубины опухолевой инвазии слизистой оболочкой желудка (Yanai H. et al., 1999; Ludwig K. et al., 2005).  В Японии эндоскопическая резекция слизистой рекомендована при внутрислизистых высоко-дифференцированных опухолях менее 2,0 см. в диаметре (Nakajima T. et al., 2002).

Выделяют стандартные и расширенные показания к эндоскопической резекции слизистой. К первым относят ранний рак желудка, отвечающий следующим критериям:  внутрислизиcтая инвазия; высокая степень дифференцировки; размер опухоли менее 2,0 см для типа I-IIa и менее 1,0 см для типа IIc; отсутствие изъязвлений и рубцовых изменений. Расширение показаний возможно для больных с высоким операционно-анестезиологическим риском или отказавшихся от хирургического лечения. К расширенным показаниям также относятся: наличие  опухоли внутри слизистого слоя без рубцовых изменений независимо от размеров и опухоли до 3,0 см. с наличием рубцовых изменений;  опухоли с инфильтрацией подслизистого слоя  до 3,0 см.

Обязательным критерием радикальности эндоскопического вмешательства является полнота резекции. Следует отметить, что даже при соблюдении всех показаний к эндоскопической резекции слизистой частота неполных (нерадикальных) резекций выше, чем после традиционных  операций.

При стандартных, традиционных операциях микроскопически  резидуальная опухоль обнаруживается с частотой 0-2%. По данным многоцентрового исследования (Oda I. et al., 2006)  частота нерадикальных эндоскопических вмешательств в группе из 655 пациентов составила 19,5%. 

Отдаленные результаты лечения.  Оценка результатов должна предусматривать, во-первых – анализ причин летальности и частоты рецидивов, во-вторых – анализ выживаемости в зависимости от факторов прогноза. Это обусловлено тем, что основная часть больных ранним раком желудка после радикального лечения умирает не от прогрессирования опухоли, а от других причин. Например, по данным Degiuli M. et al. (2006), из 189 больных ранним раком желудка умерли 25 (13,2%),  причем  2 – от послеоперационных осложнений, 8 – от прогрессирования опухоли, 15 – от неопухолевых заболеваний. Общая частота рецидивов в этом  исследовании составила 4,2%.

В структуре прогрессирования процесса преобладает гематогенное метастазирование, прежде всего – в печень (Ikeda I. et al., 2004; Kunisaki C. et al. 2006). В исследовании Ikeda I. et al. (2004) анализировано 30 морфологически подтвержденных случаев прогрессирования опухоли. Среди них  отмечены: рецидив в анастомозе, метастазы  в регионарных лимфоузлах (5),  перитонеальная диссеминация (6), гематогенные метастазы (18).  Частота рецидивов (в анастомозе или оставшейся части желудка) после стандартных операций по поводу раннего рака составляет от 1,4 до 2,0% (Yoshikawa T. et al., 2002; Degiuli M. et al., 2006) – что существенно меньше, чем частота местных рецидивов после эндоскопической резекции слизистой, которая колеблется от  2 до  35%, что очевидно определяется индивидуальной техникой специалистов эндоскопии  (Gotoda T., 2007).

Анализ показателей выживаемости в большинстве работ, посвященных проблеме раннего рака желудка, основан на 5-летних результатах, которые, однако, не могут считаться достаточными. Во-первых, более 50% больных ранним  раком желудка и без лечения переживают 5-летний срок (Tsukuma H. et al., 2000; Furukawa K. et al., 1994), во вторых – более 30% рецидивов возникают в сроки от 5 до10 лет наблюдения;  5- и 10-летняя выживаемость оперированных больных ранним раком желудка составляет более 80-90%, частота рецидивов 1-14% (Ohta H. et al., 1987; Sano T. et al., 1993; Kasakura Y. et al., 1999; Kunisaki C. et al. 2000; Borie F. et al., 2000; Yuasa N. et al. 2005). 

Работой, представляющей сравнительный анализ результатов эндоскопического и хирургического лечения одной клиники, является исследование Ogoshi K. (Department of Surgery, Tokai University, 2005). 10-летняя продолжительность жизни после резекций желудка составила 81,1% и достоверно превышала 52%-ную выживаемость после гастрэктомий. Эндоскопические методики применялись  у больных пожилого возраста и при выраженной сопутствующей патологии; 10-летняя продолжительность жизни при этом составила  49,2%.

 

Обзор подготовлен по материалам диссертации: Левицкий А.В. «Особенности распространения,

 лимфогенного метастазирования и результаты хирургического лечения  больных ранним раком желудка»

 (научный руководитель – академик РАН и РАМН, проф. М.И.Давыдов).

 Диссертация представляется на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

 

Доклад:                                   РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИИ РАННЕГО РАКА ЖЕЛУДКА

 Давыдов М.И., Туркин И.Н., Полоцкий Б.Е., Стилиди И.С., Левицкий А.В., Будурова М.Д., Мочальникова В.В.

              (Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина)

 

 

В 1990-2006 гг. в РОНЦ оперированы 5734 больных раком желудка. Из них у 394 (6,8%)  выявлен ранний рак желудка. Распределение наблюдений  по стадиям TNM представлено в табл. 1.

Таблица 1.

Распределение 394 случаев раннего рака желудка по  стадиям  TNM  различных классификаций

Классификации TNM	Стадии раннего рака желудка
	IA   (T1N0M0)	IB (T1N1M0)	II ( T1N2M0)
Международного противоракового союза (UICC, 2007)	346 – 87,8%	47 – 11,9%	1 – 0,3%
Японской ассоциации по изучению рака желудка (JGCA,1998)	346 – 87,8%	44 – 11,2%	4 – 1,0%

 

При сравнении двух классификаций отмечено изменение  стадии только у 3 больных. В классификации UICC поражение лимфоузлов в этих случаях определено как N₁, соответственно стадии IB, в классификации JGCA – как N₂,  соответственно стадии II. .

 

Общая характеристика наблюдений. Соотношение  мужчин (210; 53,3%) и  женщин (184; 46,7%) составило 1,1:1,0. Средний возраст пациентов соответствовал 57,4±11,3 годам. Опухоль локализовалась в антральном отделе у 47,7% пациентов, в теле желудка – у 38,6%, в проксимальном отделе – у 12,7% больных. Мультицентричный рост опухоли выявлен в 5,8% случаев. Частота форм опухолей – возвышающего роста (0; I), поверхностного (0; II) и изъязвленного (0; III) составила 16,8; 42,6; 29,9%. В остальных 10,7% случаев определить форму роста не удалось.

 Морфологическая характеристика опухоли определяла следующие параметры: глубина инвазии в пределах слизистой оболочки («M») в 49,7%, поражение подслизтого слоя («SM») – в 50,3% случаев); средний размер опухоли (при инвазии слизистой оболочки  2,4±1,3, подслизистого слоя – 3,0±1,6 см); степень дифференцировки (высокая, умеренная и низкая – в 25,4; 15,7 и 58,9% случаев соогтветственно); гистологическая форма, тип по Lauren (интестинальный в 48,7%, диффузный в 35,0%, смешанный в 10,9% случаев; тип не определен в 5,3%); лимфатическая и  венозная инвазия  (при анализе 314 случаев выявлены метастазы в 22,9% и метастазов не выявлено в остальных 77,1%; венозная инвазия  выявлена в 10,8% и не выявлена в 89,2%наблюдений).

Всем больным проведено только хирургическое лечение. Дистальная резекция желудка выполнена 188  (47,7%) пациентам, гастрэктомия –  184 (46,7%), проксимальная резекция –  19 (4,8%); выполнены также   2 (0,5%) клиновидные  резекции  при раке тела желудка с локализацией опухоли в области большой кривизны и   экстирпация оставшейся части желудка (после дистальной  резекции   по поводу язвы). При раннем  раке проксимального отдела  желудка резекция пищевода выполнена 19 (38%) больным. При мультицентричном  росте опухоли произведены  дистальные резекции желудка (8), проксимальная резекция, гастрэктомии (13); еще 1 пациент оперирован в объеме клиновидной резекции желудка при локализации 2 опухолевых очагов в средней трети большой кривизны.

Лимфодиссекция в объеме D₂ выполнена  162 больным (41,1%), в объеме D₁ – 230 (58,4%).  Спленэктомия «по принципиальным соображениям» произведена  116 больным (29,4%).  Радикализм  операции определен как R₀ в  389 (98,5%) случаях, как R₁ – в остальных 6 (1,5%) наблюдениях.

 

Лимфогенное метастазирование. Метастазы  диагностированы у 48 из 394 пациентов; таким образом, частота лимфогенного метастазирования составила 12,2%. При внутрислизистом раке  она соответствовала 5,6% (11 из 196 наблюдений); во всех случаях метастазы обнаруживались только в перигастральных лимфатических узлах (N₁).   При подслизистом раке отмечено значимое (χ²=16,5, p<0,001) увеличение частоты лимфогенного метастазирования до 18,7% (37 из 198 наблюдений). При этом у 33 больных (16,7%), метастазы локализовались в перигастральных лимфатических узлах, у 4 (2,0%) было отмечено также поражение лимфоузлов уровня N₂ (в лимфоузлах по ходу левой желудочной артерии и в зоне чревного ствола).  Частота лимфогенного метастазирования опухолей, распространявшихся в подслизистый  слой, зависела от выраженности этого распространениия. Отмечено увеличение частоты лимфогенного метастазирования с 11,8% при инвазии SM₁ (в 6 из 51 случая) до  25,5% (в 27 из 106 случаев) при инвазии SM₂ (χ²=3,9 p<0,05).

Достоверных различий в частоте метастазирования раннего рака в зависимости от локализации опухоли   не отмечено. При раннем раке нижней трети желудка («L») общая частота метастазирования составила  - 10,6% (20 из 188), средней трети («M») - 13,8% (21 из 152), верхней трети («U») - 12,0% (6 из 50), (p>0,05).

Для раннего рака проксимального отдела желудка значимым фактором, оказавшим влияние на частоту лимфогенного метастазирования, оказалось распространение опухоли на пищевод. Частота лимфогенного метастазирования в группе больных ранним раком проксимального отдела без распространения на пищевод составила 2,7% (1 из 37), в то время как в группе с поражением пищевода – 38,5% (5 из 13); (p=0,003).  

Анализ выраженности лимфогенного метастазирования в зависимости от размеров опухоли показал, что при увеличении размеров раннего рака до 4 см резко  возрастала частота лимфогенного метастазирования, наблюдалось  поражение лимфоузлов  уровня N₂.

Частота лимфогенного метастазирования при раннем раке желудка с высокой степенью дифференцировки составила 5% (5 из 100), при этом глубина инвазии опухоли во всех случаях соответствовала подслизистому слою. При внутрислизистом раке высокой степени дифференцировки (n=64) ни в одном случае не было выявлено лимфогенных метастазов. Частота метастазирования опухолей умеренной степени дифференцировки составила – 12,9% (8 из 62); при этом метастазирование опухолей, ограниченных поражением слизистой оболочки наблюдалось в  8% случаев, а  при  инвазии подслизистого слоя – в 16,2%. Опухоли с низкой степенью дифференцировки метастазировали с частотой 15,1% (35 из 232): при  инвазии мукозы частота метастазирования составила 8,4% (9 из 107), при инвазии субмукозы – 20,8% (26 из 125). Во всех случаях метастазирования в лимфоузлы уровня N₂ (n=4)  опухоль соответствовала низкой степени дифференцировки.

Из 72 больных с наличием инвазии лимфатических сосудов лимфогенные метастазы выявлены у 34, что составляет 47,2%: при поражении слизистой оболочки частота метастазирования составила  40% (2 из 5), при инвазии подслизистого слоя  – 47,8% (32 из 67). Из 34 больных  с наличием  инвазии кровеносных сосудов метастазы выявлены у 15 (44,1%). Во  всех случаях глубина инвазии опухоли соответствовала подслизистому слою.

При отсутствии лимфатической и венозной инвазии частота метастазирования была достоверно ниже: без лимфатической инвазии – 4,5% (11 из 242), без венозной  – 10,4% (29 из 280).                                                                                

Таким образом, отмечена прямая зависимость частоты лимфогеноого метастазирования от опухолевой инвазии внутристеночных лимфатических и кровеносных сосудов.

Обнаружение внутристеночной инвазии лимфатических и кровеносных сосудов у больных ранним раком желудка означает риск реализации метастазов (почти у половины больных): 47,2% при наличии лимфатической и 44,1% при наличии венозной инвазии. У всех 4 больных с метастатическим поражением лимфоузлов II этапа в нашем исследовании имелись как лимфатическая, так и венозная инвазия.

 

 

 

После  проведения однофакторного анализа были отобраны 7 признаков, оказавших статистически значимое влияние на состояние лимфогенного метастазирования: глубина инвазии опухоли, распространение опухоли на пищевод, размер и макроскопические типы (формы роста) опухоли, степень ее дифференцировки, лимфатическая и венозная инвазия.  Многофакторный анализ по этим признакам показал, что наиболее   информативны в оценке метастазирования 3 из них:  лимфатическая инвазия,  глубина инвазии желудочной стенки и размер опухоли.

 

Границы лимфодиссекции. Анализ частоты рецидивов в зависимости от объема лимфодиссекции также показал, что  лимфодиссекция D₂ достоверно способствует повышению радикальности хирургического вмешательства. Частота проявлений прогрессирования  составила: 6,7% после D₁ и 1,3% – после D₂ (p<0,05), частота локорегионарных рецидивов –  4,3 и 0% соответственно (p<0,05). Повышение радикальности операций в результате  D₂-лимфодиссекций наиболее демонстративно в группе больных, у которых были выявлены метастазы в лимфоузлах.  Так, частота проявлений прогрессирования  среди больных с поражением лимфоузлов  после D₁-лимфодиссекций составила  39,1%, а после D₂ – только 9,5%; частота локорегионарных рецидивов –26% после D₁ и 0% после D₂  (p<0,05).При опухолях, инфильтрировавших подслизистый слой, частота проявлений прогрессирования после D₁-лимфодиссекций составила 43,8%,  после D₂ – 11,1% (p<0,05), частота локорегионарных рецидивов – 25 и  0% соответственно (p<0,05).

Анализ результатов выживаемости больных, оперированных в объеме D₁- и D₂-лимфодиссекции не  выявил достоверных различий: 5-летняя выживаемость после D₁-и D₂-лимфодиссекций составила 85,9 и 86,5%; 10-летняя –  73,5 и 75,3% (p=0,93, log-rank test). При анализе выживаемости больных с наличием лимфогенных метастазов оказалось, что продолжительность жизни, сравнительно с лимфодиссекцией D₁,  выше в случае выполнения лимфодиссекции D₂: 5-летняя выживаемость  составила 51,6 и 78,1%; 10-летняя – 45,9 и 78,1% (p=0,08, log-rank test).

 

Результаты хирургического лечения. За 178 месяцев наблюдения умерли 90 из 394 больных, что составило  22,8%. Наиболее часто летальные исходы были обусловлены причинами, не связанными с ранним раком желудка. Не от основного заболевания (преимущественно от сопутствующих болезней) умерли 46 из 90 (51,1%) пациентов. Летальность от причин, не связанных с основным заболеванием, составила 11,7% (46 из 394 оперированных).  Прогрессирование раннего рака желудка – следующая причина летальных исходов. От проявлений опухоли умерли  21 из 90 больных (23,3%). Показатель летальности от прогрессирования процесса составил 5,3% (21 из 394 оперированных). Еще  8 больных умерли от  первично-множественных опухолей, это составило 8,9% в структуре летальных исходов и 2% от числа оперированных больных. Выбыли из наблюдения 40 (10,2%) пациентов – 18 из них в течение первых пяти лет и 22 – после этого срока. Таким образом, показатель 10-летней прослеженности составил 89,8%.

 

Оценка проявлений прогессирования раннего рака желудка. Из 22 (5,6%) случаев прогрессирования процесса (включая случай, в котором 1 из  пациентов наблюдается  в течение 72 месяцев после операции и 6 месяцев после выявления рецидива) диагностированы:  рецидив в анастомозе или оставшейся части желудка  (17,6%), метастазы в регионарных (перигастральных) (58,8%),  забрюшинных (52,9%), внутригрудных лимфоузлах (5,9%);   перитонеальная диссеминация (23,5%);  метастазы в печень (41,2%),  яичники (11,8%), легкие (11,8%). У 2 больных (11,8%) проявления прогрессирования не детализированы.  Выявление метастазов   в регионарных и забрюшинных лимфоузлах указывает на преимущественно лимфогенный путь прогрессирования. Гематогенное метастазирование  – в печень и легкие  – выражено менее интенсивно.

 

Общая 3-5-10-летняя выживаемость во всей группе из 394 больных  ранним раком желудка составила 90,3; 84,8; 70,0%.  Безрецидивная 3-5-10-летняя выживаемость соответствовала 89,6; 84,4; 70,0%. Идентичность показателей общей и безрецидивной выживаемости обусловлена низкой частотой рецидивов (22; 5,6%).

При распространении опухолевой инфильтрации в подслизистый слой показатели 3-5-10-летней выживаемости  снижались, сравнительно с поражением только слизистой оболочки, но различия не достигли  статистическойй достоверности  (p=0,32, log-rank test).

Наиболее низкие показатели выживаемости отмечены при проксимальной локализации опухолей. Меньшая продолжительность жизни в группе больных ранним раком проксимального отдела желудка связана с большей  (p<0,05) частотой прогрессирования – 13% (6 из 46). При раннем раке антрального отдела желудка частота прогрессированием составила 4% (7 из 175), при раннем раке тела желудка – 5,6% (8 из 143).

Показатели общей выживаемости при моноцентричном и мультицентричном характере опухолевого роста не различались (p=0,71, log-rank test).

Общая выживаемость (за 3-5-10 лет наблюдения) 319 больных без лимфогенных метастазов составила 92,6; 88,7; 76,0%. В группе из 48 больных с наличием метастазов  эти показатели составили 71,7; 55,4; 50,4%. Различия высоко достоверны (p<0,001, log-rank test). Безрецидивная выживаемость в группе больных без лимфогенных метастазов практически идентична общей: 92,7; 88,4; 76,1%, в группе больных с наличием метастазов –64,9; 58,1; 47,5%. (p<0,0001, log-rank test).  Материалы исследования позволяют определить пороговое значение метастазирования: выживаемость существенно снижается при наличии 3 и более пораженных лимфоузлов.

При  поражении лимфоузлов уровня N₂ прогрессирование опухоли отмечено у всех 4 больных.  Из них у 3 больных ранним раком проксимального отдела желудка с распространением на пищевод и метастазами в лимфоузлы 7-й группы, прогрессирование отмечено через 3; 8 и 17 месяцев после операции; еще в 1 наблюдении раннего рака тела  желудка  с поражением лимфоузлов 7-й и 9-й групп прогрессирование выявлено через 66,7 мес после  операции.

Лучшие результаты отмечены в группе оперированных в объеме дистальной резекции: 3-5-10-летняя выживаемость составила 91,6; 87,4; 80,8%. У оперированных в объеме гастрэктомии эти показатели составили 91,7; 87,8; 69,6% (p=0,04, log-rank test). Следует отметить, что различие выживаемости начинало проявляться лишь в интервале от 5 до 10 лет и было обусловлено бóльшей летальностью от причин, не связанных с основным заболеванием у больных, перенесших гастрэктомию.

После операций в объеме проксимальной резекции результаты лечения оказались наиболее неблагоприятными:  3-5-10-летняя продолжительность жизни составила 72,6; 51,9; 17,3%, медиана выживаемости 60,9 месяцев. Сравнение показателей выживаемости выявило достоверные различия с результатами операций в объеме дистальной резекции (p<0,01, log-rank test) и гастрэктомии (p<0,05, log-rank test). Различия обусловлены не только бóльшей частотой прогрессирования, но и бóльшей летальностью от неопухолевых заболеваний при проксимальном раке.

Показатели общей выживаемости в зависимости от объема операции и границ лимфодиссекции представлены в табл. 2.

Таблица 2.

Продолжительность жизни больных ранним раком желудка

в зависимости от объема операции и границ лимфодиссекции

Объем Операции	Объем лимфодиссекции	Число больных	Продолжительность жизни			P log-rank test
			3-летняя	5-летняя	10-летняя
Дистальные резекции	D1	125	90,3±  2,7%	86,0±  3,1%	78,7± 4,1%	0,27
	D2	47	95,1± 3,4%	91,4±  4,8%	91,4± 4,8%
Гастрэктомии	D1	73	92,8± 3,1%	89,8±  3,7%	69,2± 6,5%	0,70
	D2	98	90,8±  3,1%	86,1±  4,0%	72,3± 8,3%
Проксимальные         резекции	D1	9	66,7±19,2%	50,0±20,4%	25,0±20,4%	0,64
	D2	7	85,7±13,2%	57,1±24,9%	0

 

Отмечена тенденция к увеличению показателей продолжительности жизни после лимфодиссекций  D₂, сравнительно с показателями выживаемости после лимфодиссекций  D₁, но различия не достигли  статистической  достоверности.  Однако, несмотря на отсутствие достоверности в различиях выживаемости, выполнение лимфодиссекции D₂ значимо (p<0,05) снижало частоту последующего лимфогенного метастазирования.  У больных без лимфогенных метастазов  достоверных различий в общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от объема лимфодиссекции не выявлено; однако в группе больных, у которых были выявлены метастазы, выполнение лимфодиссекции  D₂ способствовало увеличению показателей выживаемости.

Спленэктомия не оказала влияния на выживаемость больных ранним раком желудка независимо от локализации опухоли, объема резекции и лимфодиссекции. Общая 5-10-летняя выживаемость больных ранним раком желудка, которым была выполнена спленэктомия, составила 86,9 и 64,6%, а  в группе больных без спленэктомии – 83,1 и 66,2% (p=0,66, log-rank test). Частота рецидивов составила 3,8 и 2,5%,  регионарных метастазов – 2,8 и 1,2% соответственно (p=0,61). Кроме того, анализ метастазирования ни в одном случае не выявил поражения лимфоузлов ворот селезенки и селезеночной артерии, включая 50 наблюдений раннего рака желудка проксимальной локализации.

 

Заключение

 

Вероятность лимфогенного метастазирования раннего рака желудка повышается при распространении опухолевой инфильтрации в подслизистый слой, размерах опухоли более 4,0 см, вовлечении пищевода, наличии  лимфатической и венозной инвазии, низкой  степени дифференцировки опухоли. Индивидуальный прогноз возникновения лимфогенных метастазов возможен с чувствительностью 83,3%, специфичностью 80,4%, точностью 80,8%.

Прогноз раннего рака желудка определяется состоянием  лимфогенного метастазирования (p<0,001), радикализмом операции (p<0,01), локализацией и размером опухоли (p<0,05).

Операцией выбора при раке антрального отдела желудка является дистальная резекция, при локализации опухоли в теле желудка радикальная дистальная резекция может быть выполнена только при отдалении проксимальной линии резекции  более чем на 2,0 см от опухоли. При раннем раке проксимального отдела результаты проксимальной  резекций  и гастрэктомий  равноценны. При мультицентричном раннем раке с локализацией опухолевых очагов в антральном отделе желудка операцией выбора является дистальная резекция, при локализации в теле и других отделах желудка – гастрэктомия.

 

 

 

Выполнение D₂ лимфодиссекции у больных ранним раком желудка с наличием лимфогенных метастазов достоверно снижает частоту рецидивов и улучшает выживаемость. Показанием к D₂-лимфодиссекции являются опухоли, обладающие высоким риском лимфогенного метастазирования. D₁-лимфодиссекция является достаточной у больных ранним раком желудка, локализованным в пределах слизистой оболочки, размером менее 4,0 см, при высокодифференцированных опухолях,  без метастазов в лимфоузлах. D₁-лимфодиссекция  также  допустима при опухолях размером менее 1,0 см с инфильтрацией подслизистого слоя.

Спленэктомия при раннем раке желудка нецелесообразна, поскольку,  независимо от локализации опухоли, не оказывает влияния на частоту рецидивов и выживаемость.

 

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

   Черноусов А.Ф., Черноусов Ф.А., Селиванова И.М. Радикальное хирургическое лечение раннего рака желудка. – Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. – 2004, №7 – С. 4-8.

   Чернявский А.А. Шарандов Е.А. Ранний рак (in situ) желудка и его хирургическое лечение. – Анналы хирургии. – 2001. №6. – С. 59-64.

   Baba H., Maehara Y., Takeuchi H., et al. Effect of lymph node dissection on the prognosis in patients with node-negative early gastric cancer. Surgery 1995; 117: 165-169.

   Borie F., Plaisant N., Millat B., Hay J-M., Fagniez P.L., M.D. for the French Association for Surgical Research. Apropriate gastric resection with lymph node dissection for early gastric cancer. Ann. of Surg. Oncol. 2004; 11(5): 512-517.

   Degiuli M., Calvo F. Survival of early gastric cancer in a specialized European Center. Which lymphadenectomy is necessary? World J. Surg. 2006; 30: 2193-2203.

   Kunisaki C., Akiyama H., Nomura M., Matsuda G., OtsukaY., Ono H., Shimada H. Surgical outcomes for early gastric cancer in the upper third of the stomach. J. Am. Coll. Surg. 2005; 200(1): 15-19.

   Kunisaki C., Akiyama H., Nomura M., Matsuda G., Otsuka Y., Ono H., Nagahori Y., Hosoi H., Takahashi M., Kito F., Shimada H. Significance of Long-Term Follow-Up of Early Gastric Cancer. Ann. Surg. Oncol. 2006; 13(3): 363-369.

  Lee H-J., Kim Y-H., Kim W-H., Lee K-U., Choe K-J., Kim J-P., Yang H-K. Clinicopathological analysis for recurrence of early gastric cancer. Jpn. J. Clin. Oncol. 2003; 33(5): 209-214.

   Nitti D., Marchet A., Mammano E., Ambrosi A., Belluco A., Mencarrely R., Maino M., Marconato G. Extended   lymphadenectomy (D₂) in patients with early gastric cancer. EJSO 2005; 31: 875-881.

   Onodera H., Tokunaga A., Yoshiyki T. et al. Surgical outcome of 483 patients with early gastric cancer: prognosis, postoperative morbidity and mortality and gastric remnant cancer. Hepatogastroenterology. 2004; 51(55): 82-85.

   Tsujitani S., Oka S., Saito H., et. al. Less invasive surgery for early gastric cancer based on the low probability of lymph node metastasis. Surgery 1999; 125(2): 148-154.

 

ПРОВОЗВЕСТНИК

ЗАСЕДАНИЕ 551, совместное с обществом патологоанатомов,

которое  традиционно посвящается памяти академика НА.Краевского,

состоится  во вторник,  14 октября  2008 г.,  17.00,  в  РОНЦ им. Н.Н.Блохина.

     Повестка дня:   

     «МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ  РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ».