ЗЗАСЕДАНИЕ № 529,

ПОСВЯЩЕННОЕ ПАМЯТИ ПРОФ. Б.Е.ПЕТЕРСОНА,

СОСТОИТСЯ В ЧЕТВЕРГ, 8 ИЮНЯ 2006 г., в 17. 00

В КОНФЕРЕНЦ-ЗАЛЕ РОССИЙСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА им.Н.Н.БЛОХИНА

Председатели: проф. А.И. Пачес, проф. А.А. Клименков, проф. И.С. Стилиди

ИНТРАПЕРИТОНЕАЛЬНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА

СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ

ИНТРАПЕРИТОНЕАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ В АБДОМИНАЛЬНОЙ ОНКОЛОГИИ

К авторам и читателям!

Внедрение в клиническую практику современных операций при местнораспространенном раке желудка –гастрэктомий, комбинированных с резекцией прилежащих пораженных анатомических образований, с забрюшинной лимфодиссекцией D2-D3, позволило улучшить результаты хирургического лечения. Дальнейшее совершенствование хирургического метода связывается, в том числе, с поиском возможностей предупреждения имплантационного метастазирования. Частота интраперитонеальных рецидивов составляет более 60% среди проявлений прогрессирования процесса после считавшихся радикальными операций. Диссеминация по брюшине наблюдается у каждого второго больного при распространении опухолевой инфильтрации на серозную оболочку и/или – на окружающие структуры. Зачастую эти ранние рецидивы возникают в течении первого года наблюдения и быстро приводят к летальному исходу. Кроме того, у 40% больных раком желудка уже при обращении за медицинской помощью выявляются диссеминированные формы заболевания; причем основным проявлением диссеминации являются интраперитонеальные метастазы.

Анализ литературы и собственных клинических наблюдений показывает, что наиболее перспективным методом комбинированного лечения рака желудка в плане профилактики и лечения интраперитонеальной диссеминации, является гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиотерапия (ГИИХ).

Метод сочетает два независимых компонента – интраперитонеальное введение химиопрепаратов и гипертермическую перфузию, потенцирующие канцерoцидный эффект друг друга. Материалы онкологических клиник из Японии, США и Европы по интраперитонеальной химиотерапии позволяют с некоторым оптимизмом взглянуть на возможность профилактики перитонеального канцероматоза, оказания лечебной помощи больным с высоким риском имплантационного метастазирования.

Достигнуты успехи при интраперитонеальном канцероматозе при раке ободочной кишки, яичников, псевдомиксоме брюшины. Менее успешны результаты при местнораспространенном и диссеминированном раке желудка, что определяет необходимость дальнейших исследований в этой области.

Опыт интраперитонеального введения химиопрепаратов показал, что интраоперационная химиотерапия, несмотря на методические сложности, не сопровождается увеличением послеоперационных осложнений и летальности. ГИИХ представляет возможность воздействия на зоны лимфогенного метастазирования и может рассматриваться как эффективный метод комбинированного лечения больных раком желудка.

Доклад: ХИРУРГИЧЕСКОЕ И КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА С ВЫСОКИМ РИСКОМ ИМПЛАНТАЦИОННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ

Неред С.Н., Клименков А.А., Стилиди И.С., Перевощиков А.Г., Губина Г.И.,

(РОНЦ им. Н.Н.Блохина)

Улучшение результатов хирургии рака желудка связывается с поиском возможностей предупреждения имплантационного метастазирования, когда диссеминация по брюшине происходит в результате распространения опухолевых клеток через свободную брюшную полость, минуя лимфатический барьер.

Поскольку канцероматоз брюшины является основной причиной летальных исходов больных раком желудка, определение групп больных раком желудка с высоким риском имплантационного метастазирования, изучение результатов применения методов профилактики и лечения при канцероматозе брюшины являются актуальной проблемой.

Изучено прогрессирование рака желудка после 303 считавшихся радикальными операций и характер (проявления) прогрессирования после 205 паллиативных гастрэктомий и резекций желудка. Установлена вероятность развития имплантационных метастазов не только от глубины и площади поражения желудочной стенки, но и макро- и микроскопического строения опухоли.

Наиболее часто имплантационные метастазы обнаружены при перстневидноклеточном (65,0%) и недифференцированном (60,3%) раке, при диффузно-инфильтративной форме у 319 и 242 больных соответственно) показал, что при раке желудка в группах высокого риска имплантационного метастазирования (при перстневидноклеточном и недифференцированном раке; диффузно-инфильтративной форме роста, при тотальном поражении желудка) D2-лимфодиссекция не приводит к улучшению выживаемости

Напротив, в группах больных с относительно низкой частотой метастатического поражения брюшины отмечена высокая эффективность расширенных лимфодиссекций. Так, при аденокарциноме, составляющей большинство опухолей желудка, D2-лимфодиссекция приводит к статистически достоверному улучшению отдаленных результатов (рис. 2 a), причем улучшение результатов прослеживается при различной степени дифференцировки аденокарциномы; важно отметить, что улучшение выживаемости наблюдается даже в случаях поражения опухолью серозной оболочки.

Таким образом, выявленные особенности отдаленного метастазирования рака желудка являются основанием для дифференцированного подхода к обследованию и лечению. Отсутствие эффекта от применения D2 лимфодиссекции в группах высокого риска имплантационного метастазирования указывает на необходимость разработки дополнительных методов лечения этой категории больных.

В 1990–2000-х гг. основные надежды в отношении профилактики и лечения канцероматоза брюшины возлагались на внутрибрюшинную химиотерапию. Теоретическим обоснованием внутрибрюшинного проведения химиотерапии является возможность создания значительной концентрации противоопухолевых препаратов в перитонеальной жидкости в 1,5-3,6 раза превышающей их концентрацию в плазме крови при внутривенном введении. Это позволяет рассчитывать на преодоление лекарственной устойчивости опухолевых клеток и менее выраженные побочные системные эффекты химиотерапии.

В РОНЦ проведена интраперитонеальная полихимиотерапия 74 больным раком желудка (35 – после радикальных и 39 – после паллиативных операций). Интраперитонеально вводился 5-фторурацил (по 600мг/м2 в 1-4-й дни) и цисплатин (100мг/ м2 в 5-й день). Химиотерапия проведена 32 больным до и после операции, 21 – до операции, 21 – после операции. Метод характеризовался умеренной токсичностью, не сопровождался увеличением частоты послеоперационных осложнений. Объективный эффект, в том числе при канцероматозе брюшины, проявлялся исчезновением асцита, уменьшением количества и размеров перитонеальных метастазов.

Это позволяет считать методом выбора включение внутрибрюшинных курсов химиотерапии в общую схему противоопухолевого лечения больных неоперабельным раком желудка с канцероматозом брюшины. Вместе с тем, интраперитонеальная полихимиотерапия с использованием 5-фторурацила и цисплатина в указанном режиме, не привела к достоверному улучшению отдаленных результатов после радикальных и паллиативных гастрэктомий и резекций желудка. В группе больных, получивших профилактическую поли-химиотерапию, медиана выживаемости составила 23,4 мес, 3- и 5-летняя выживаемость 44,0% (сравнительно с показателями 18,7 мес, 56,7 и 43,5% в контрольной группе). После паллиативных вмешательств с интраперитонеальной полихимиотерапией медиана выживаемости составила 8 мес, 1-2-летняя выживаемость 15,3 и 7,6%, сравнительно с показателями 5,8 мес, 25,1 и 3,8% в контрольной группе. Следует отметить, что среди больных, у которых операция выполнена на фоне имевшихся имплантационных метастазов, анализируемые показатели выживаемости после интраперитонеальной полихимиотерапии составили 8,3 мес, 49,8 и 9,6%, без нее – 6,8 мес, 38,3 и 0% (p>0,05).

Появление новых химиопрепаратов, в частности таксанов, а также разработка методики интраоперационной гипертермической перфузии, дают возможность дальнейшего улучшения результатов лечения. роста опухоли (61,0%), при тотальном поражении желудка (59,0%). Причем, если перстневидноклеточный и недифференцированный рак достоверно чаще метастазировали по брюшине, то аденокарцинома, особенно высоко- и умереннодифференцированная, чаще (р<0,001) метастазировала в печень. Таким образом, выявлена важная особенность отдаленного метастазирования рака желудка – способность его различных морфологических форм по-разному метастазировать в отдаленные органы и ткани.

Эффект от лимфодиссекции в группах высокого риска имплантационного метастазирования может не проявиться из-за быстрого развития канцероматоза брюшины. Анализ отдаленных результатов после операций с D1 и D2 лимфодиссекцией.

Доклад: ГЕРТЕРМИЧЕСКАЯ ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ИНТРАПЕРИТОНЕАЛЬНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ И ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА

Тер-Ованесов М.Д., Полоцкий Б.Е., Буйденок Ю.В., Неред С.Н.,

Свиридова С.П., Губин А.Н., Марчук В.А., Абдуллаев А.Г. (РОНЦ им. Н.Н.Блохина)

Хирургия рака желудка, несмотря на достигнутое улучшение непосредственных и отдаленных результатов, все еще характеризуется значительной частотой (40-60%) интраперитонеальной диссеминации опухолевых клеток, что определяет последующие рецидивы. Воздействие на интраперитонеальную и системную диссеминацию связывается с применением гипертермической, интраоперационной, интраперитонеальной химиотерапии (ГИИХ).

Методика основана на синергическом сочетании гипертермии (до 44оС, что сопряжено с возможностью повреждения опухолевых клеток) с введением противоопухолевых препаратов. Причем интраперитонеальный путь введения обеспечивает длительную высокую концентрацию химиопрепаратов в брюшной полости. ГИИХ проводится после удаления первичной опухоли (как правило, в объеме гастрэктомии с D2 лимфодиссекцией). Кроме того, выполнение интенсивного интраоперационного промывания брюшной полости способствует механическому удалению оставшихся (свободных) опухолевых клеток. Гипертермия способствует пенетрации химиопрепаратов вглубь тканей (до 3 мм); обладает собственным противоопухолевым эффектом, потенциирует цитотоксический эффект химиопрепаратов.

В 2002-2005 гг. в торако-абдоминальном отделе РОНЦ проведена ГИИХ 26 больным местнораспространенным и диссеминированным раком желудка. Среднее время выполнения процедуры ГИИХ составило около 90 мин при температуре в брюшной полости 43,8-44,5ºС. Единственным интраоперационным осложнением становилась гипертермия самого пациента, что требовало снижения объемной скорости перфузии, а в некоторых случаях – проведения регионарной гипотермии.

В послеоперационном периоде из хирургических осложнений, связанных с проведением ГИИХ следует выделить несколько большее количество отделяемого в сочетании с болевым синдромом и парезом кишечника длительностью более 3 суток. Увеличения частоты несостоятельности анастомозов или других гнойно-септических осложнений не отмечено.

В группе с ГИИХ отмечены 2 летальных исхода. Токсичность I-II-III степени при внутрибрюшной химиотерапии отмечена соответственно у 11,5%; 3,8% и 3,8% больных (без проявлений токсичности большей степени выраженности).

Заключение. Гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиотерапия является лечебной процедурой, не сопровождающейся тяжелыми послеоперационными хирургическими осложнениями, и может рассматриваться как эффективный метод комбинированного лечения при раке желудка.

Дискуссия. Фиксированные выступления в прениях:

¨Опыт применения гипертемической внутрибрюшной химиотерапии при распространенном раке органов брюшной полости. Китаев А.В., Петров В.П., Немытин Ю.В. (ЦВКГ им. А.А.Вишневского).

В 1996-2006 гг. в ЦВКГ выполнено 209 операций с применением гипертермической внутрибрюшной химиотерапии: 160 при колоректальном раке, 26 – при раке яичников и 23 – при раке желудка. Лечение проведено 171 больному; 22 из них гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия проводилась неоднократно. Наш опыт опубликован в отечественной литературе [1-2].

Анализ результатов проведен в нескольких группах больных, сопоставимых по возрасту, полу, распространенности опухолевого процесса, характеру хирургических вмешательств. Сопоставлены результаты лечения после радикальных операций: среди 53 оперированных с проведением гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии и 68 – без применения этого метода; после паллитивных (циторедуктивных) операций сопоставлены результаты в группах из 57 и 66 больных соответственно.

Послеоперационная летальность составила 13%. После радикальных операций она соответствовала 3,8% в группе больных, которым проводилась гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия и 13% – без ее применения. После паллитивных (циторедуктивных) операций с дополнительной химиотерапией и без ее проведения – 15,8 и 15,2%.

В группе радикально оперированных с применением гипертермической внутрибрюшной химиотерапии рецидивов не было выявлено при наблюдении в срок до 14 мес. В сроки от 14 до 36 мес рецидив заболевания, внебрюшинные метастазы, развился у 17,5% больных. Следует отметить, что канцероматоз брюшины ни у одного из этих пациентов не был зафиксирован. В группе радикальных операций без проведения гипертермической внутрибрюшной химиотерапии прогрессирование заболевания наблюдалось у 84,7% пациентов, при этом у 21 (42%) из них обнаружен канцероматоз брюшины.

В группе оперированных в объеме паллиативной (циторедуктивной) операции с применением гипертермической внутрибрюшной химиотерапии рецидивы выявлялись после 6 месяцев наблюдения. При этом 22 (38,6%) больным были выполнены повторные циторедуктивные операции с проведением гипертермической внутрибрюшной химиотерапии, 5 пациентам такие операции были проведены трижды, а 2 – пятикратно.

В группе паллитивных циторедуктивных операций без гипертермической внутрибрюшной химиотерапии рецидив диагностирован в сроки 3-24 мес у 89,3% больных.

При повторных оперативных вмешательствах отмечены три важные особенности.

1) Новые очаги злокачественного роста были единичные, небольших размеров.

2) Оставленные при ранее выполненных операциях по разным причинам очаги канцероматоза размерами до 5 мм (при муцинозных аденокарциномах до 10 мм) полностью регрессировали и были замещены рубцовой тканью.

3) В брюшной полости не наблюдалось спаечного процесса (как последствия гипертермической внутрибрюшной химиотерапии).

Анализ продолжительности жизни показал, что фактическая 5-летняя выживаемость при проведении радикальных оперативных вмешательств с использованием гипертермической химиотерапии составила 66,5%, что в 6,9 раза превысило показатель в контрольной группе (9,7%). После паллиативных (циторедуктивных) операций 5-летняя продолжительность жизни больных, леченных с применением химиотерапии, составила 27,3%, что в 3 раза выше чем без проведения химиотерапии – 9,1%.

Расчеты актуариальной выживаемости выполнены по Cutler-Ederer (1958). У больных, которым были выполнены радикальные операции с проведением химиотерапии, 5-летняя актуариальная выживаемость составила 55,0%, без применения химиотерапии – 5,4%. После циторедуктивных операций анализируемые показатели составили 40,3 и 6,1% (p<0,05; log rank test).

Ткаким образом, применение гипертермической внутрибрюшной химиотерапии подтверждено высокой клинической эффективностью и достоверным продлением жизни.

Литература

1.) Военно-медицинский журнал, 1998. – №5.

2.) Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина, 2002. – №3. – С. 63-64. (Протокол 458 заседания Московского онкологического общества; 27.05.99).