ЗАСЕДАНИЕ № 512,

СОСТОИТСЯ В ЧЕТВЕРГ 28 ОКТЯБРЯ 2004 г. в 17.00

В КОНФЕРЕНЦ- ЗАЛЕ РОССИЙСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА им. Н.Н.БЛОХИНА

ПОВЕСТКА ДНЯ: ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ПРОБЛЕМЫ ПРОИЗВОДСТВА И ПРОДВИЖЕНИЯ

ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

ДЛЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Создание и продвижение противоопухолевого препарата нередко требует усилий международного концерна. И как подтверждает практика, для достижения этой цели на Западе даже концерны объединяют свои усилия.

В отечественных условиях, где подобных форм производственной деятельности пока не просматривается, работа, эквивалентная нагрузке всей зарубежной онко-фармакологии, выполняется практически одним Российским государственным НИИ – Институтом экспериментальной диагностики и терапии опухолей в составе Онкологического центра. В программном докладе 512-го заседания директор НИИ ЭДиТО, проф. А.Ю.Барышников, с соавторами представил итоги титанического труда по созданию противоопухолевых препаратов, дополненные перспективными планами.

Как представляется, в нашем уникальном НИИ сосредоточено будущее отечественной онкофармакологии со всеми ее зарождающимися концернами. Очевидна и необходимость всесторонней поддержки разработок НИИ ЭДиТО.

Озабоченность в продвижении отечественных химиопрепаратов в практическое здравоохранение была образно выражена директором Онкологического центра на заседании Ученого совета РОНЦ им.Н.Н.Блохина: “Лекарственная безопасность страны не менее важна, чем безопасность продовольственная”.

ОБРАЩАТЬСЯ по вопросам заключения научных договоров и приобретения препаратов, в НИИ ЭДиТО РОНЦ: тел.(095)-324-22-74, 323-56-88, 324-18-14. (Зав. лаб.разработки лекарственных форм НИИ ЭДиТО, проф. Наталия Александровна ОБОРОТОВА)

Литература:

1) Материалы I Всероссийской научно-практической конференции “Отечественные противоопухолевые препараты”. Российский биотерапевтический журнал, №2, 2002.

2) Материалы II Всероссийской научно-практической конференции “Отечественные противоопухолевые препараты”. Российский биотерапевтический журнал, №2, 2003.

3) Материалы III Всероссийской научно-практической конференции “Отечественные противоопухолевые препараты”. Российский биотерапевтический журнал, №2, 2004. Аннотация выпуска: В “Материалах” отражены разработка, изучение, внедрение в практику новых оригинальных отечественных препаратов; представлены сообщения ведущих онкологов России в области фундаментальных и клинических исследований, освещены достижения современной лекарственной и фотодинамической терапии новообразований, показана доступность отечественных противоопухолевых препаратов при их высокой терапевтической эффективности, не уступающей зарубежным аналогам.

*) Очередная традиционная Конференция по противоопухолевым препаратам состоится весной 2005 г.

ЮБИЛЕЙ ПРОФЕССОРА А.Ю.БАРЫШНИКОВА

Анатолий Юрьевич БАРЫШНИКОВ в 1969 г. окончил Витебский медицинский институт, прошел службу в Армии, в 1971 г. поступил в аспирантуру РОНЦ, где затем, как отмечено в официальных документах, “последовательно работал” младшим, старшим, ведущим и главным научным сотрудником. Доктор медицинских наук ("Моноклональные антитела и ксеногенные сыворотки в иммунодиагностике лейкоза человека"; 1985), профессор (1991), Заслуженный деятель науки и техники РФ (1994), директор НИИ ЭДиТО РОНЦ им.Н.Н.Блохина (1998).

Проф. А.Ю.Барышникову принадлежит приоритет крупных разработок в области иммунодиагностики лейкозов и лимфом человека. Он внес значительный вклад в развитие гибридомной технологии и клеточной инженерии. Во многом благодаря его усилиям, в НИИ ЭДиТО созданы новые противоопухолевые препараты; терапевтические моноклональые антитела, противоопухолевые вакцины… Многие разработки НИИ ЭДиТО успешно прошли клиническую апробацию.

Доклад: ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ, РАЗРАБОТАННЫЕ

В РОССИЙСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ НАУЧНОМ ЦЕНТРЕ им. Н.Н.БЛОХИНА

Барышников А.Ю., Оборотова Н.А., Герасимова Г.К., Кубасова И.Ю.

(НИИ ЭДиТО РОНЦ им. Н.Н. Блохина)

Онкологический центр им. Н.Н. Блохина является ведущим учреждением России, обеспечивающим исследования по созданию оригинальных отечественных противоопухолевых препаратов, главным достоинством которых является их высокая терапевтическая эффективность, не уступающая зарубежным препаратам (при сравнительной доступности цены). Созданию противоопухолевых препаратов предшествует значительная работа: химический синтез и выделение активных субстанций из природных объектов; скрининг (in vitro и in vivo), синтетических и природных соединений на противоопухолевую активность; изучение механизма действия противоопухолевых препаратов; химико-фармацевтический анализ отобранных в эксперименте субстанций; создание моделей лекарственных форм для оптимизации пути введения активного противоопухолевого соединения; углубленное изучение специфической активности и токсичности новых лекарственных форм; разработка Фармацевтических статей и Технологических регламентов производства для новых субстанций и лекарственных форм; масштабирование технологии производства и выпуск готовых препаратов для обеспечения доклинических и клинических исследований.

Эти работы проводятся в соответствии с Федеральной целевой программой по организации производства новых противоопухолевых лекарств для онкологии. Уже начаты работы по строительству фармацевтического завода, где планируется выпускать разработанные в РОНЦ препараты. В результате многолетних усилий НИИ ЭДиТО Онкологического центра, для продвижения в клинику отобраны препараты, охватывающие почти весь спектр имеющихся на международном рынке синтетических противоопухолевых лекарств. Ряд препаратов находятся на разных стадиях внедрения в практическое здравоохранение.

Внедрены в медицинскую практику и выпускаются фармацевтической фирмой “ГЛЕС” следующие препараты:

АРАНОЗА лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,5 г” оригинальный препарат из класса нитрозоалкилмочевины, разрешенный для лечения меланомы кожи. Продолжаются исследования по расширению показаний к применению этого препарата. *)

САРКОЛИЗИН лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,02 г” оригинальный препарат из класса хлорэтиламинов, разрешенный для лечения множественной миеломы, злокачественной лимфомы, семиномы яичка, опухоли Юинга, злокачественных ангиоэндотелиом. Обнаружена высокая эффективность при резистентных формах хронического лимфобластного лейкоза.

Ряд препаратов находятся на стадии регистрации и внесения в Государственный реестр лекарственных средств, разрешенных для применения в медицинской практике и к промышленному производству. Среди них:

*) “АРАНОЗА Препарат можно приобрести в аптеках фармацевтических компаний: Самсон-Фарма, тел: 917-03-21, 917-35-52, факс: 917-12-75 и ФАРМСТОР, тел: (095) 234-83-06, факс: (095) 234-83-07. Стоимость курса лечения 3454 руб. (со склада в г. Москве).

Приобретение других препаратов возможно по договорам о расширенном клиническом исследовании.

ЛИЗОМУСТИН лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,1 г” - оригинальный препарат из класса нитрозоалкилмочевины, разрешен при меланоме кожи и раке легкого в монорежиме.

ЦИФЕЛИН таблетки по 0,25 г для приема внутрь” - оригинальный препарат из класса хлорэтиалминов, разрешен для медицинского применения при тех же локализациях, как Сарколизин. Выгодно отличается низким миелосупрессивным действием.

МИТОКСАНТРОН ГЛЕС лиофилизированный 0,02г для инъекций” новая отечественная лекарственная форма широко применяемого препарата из класса антрацендионов митоксантрон разрешен Фармакологическим комитетом РФ к медицинскому применению при раке молочной железы, остром лейкозе, неходжкинской лимфоме, печеночно-клеточной карциноме.

ЦИКЛОПЛАТАМ лиофилизированный 0,1 г для инъекций” оригинальный препарат из класса комплексных соединений платины II поколения рекомендован ФК МЗ РФ к широкому медицинскому применению при раке яичников, мезотелиоме плевры, множественной миеломе, диссеминированном гормонорезистентном раке предстательной железы. Хорошая растворимость субстанции в воде, широкий спектр и высокая противоопухолевая активность, отсутствие нефротоксичности и перекрестной резистентности с известными платиновыми и некоторыми цитостатиками других групп позволяет считать циклоплатам перспективным препаратом.

Проводится поиск и изучение новых высокоэффективных препаратов для фотодинамической терапии.

Перспективным направлением в совершенствовании химиотерапии опухолей является разработка новых систем доставки препаратов, обеспечивающих их селективное накопление в опухолевой ткани. В НИИ ЭДиТО проводятся исследования в области создания лекарственных средств с повышенной избирательностью противоопухолевого действия.

Большие возможности в плане специфичности противоопухолевой лекарственной терапии открывает биотерапия. Одним из перспективных направлений биотерапии опухолей является применение моноклональных антител к различным антигенам опухолевых клеток. В НИИ ЭДиТО разработан ряд терапевтических препаратов моноклональных антител:

АТЭМА представляет лекарственную форму мышиных МКА к CD3-антигену Т-лимфоцитов человека и предназначен как специфический иммуносупрессор для купирования реакции острого отторжения трансплантированных органов и очистки костного мозга от Т-клеток при аллотрансплантации.

ИМУТЕРАН лекарственная форма мышиных МКА к антигену Muc-1, экспрессированному на поверхности опухолевых клеток эпителиального генеза, предназначен для лечения больных с опухолями эпителиального генеза различной локализации. ИМУТЕРАН и АТЕМА проходят вторую фазу клинических испытаний.

Ведутся исследования по созданию генно-инженерных аутологичных вакцин против меланомы кожи, колоректального рака, рака молочной железы и яичников. Создаются и аутологичные вакцины на основе дендритных клеток. Вакцина на основе гена Tag7 прошла первую фазу, а дендритная антимеланомная вакцина в настоящее время успешно проходит вторую фазу клинических испытаний. Развиваются методы адоптивной иммунотерапии злокачественных новообразований интерлейкином–2 (ИЛ-2) и лимфокин-активированными киллерами (ЛАК). Клинические исследования подтвердили эффективность адоптивной ИЛ-2/ЛАК-терапии при опухолевых плевритах, перикардитах, асцитах у больных раком легкого, молочной железы и яичников.

Кроме химиотерапевтических средств в НИИ ЭДиТО успешно создаются лечебно-профилактические препараты. За последние годы разработаны и переданы в производство 12 мультивитаминных композиций, обладающих антимутагенными, антиканцерогенными, иммуномодулирующими свойствами: БЕТА-КАРОТИН, БЕТАСК, КАСКАТОЛ, КАСКОРУТОЛ, БЕТА-КЛАМИН, Кламалин, СОЛОДКА, эликсир ЭДАС, эликсир ВИТА-ДАР, Эхинацея, Шиповник, Чаговит и фитоадаптоген ФИТОМИКС-40. Они представлены в аптечной сети и пользуются спросом у населения.

 

Доклад: ПРЕПАРАТ ЦИКЛОПЛАТАМ.

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ ПРИ РЕЗИСТЕНТНЫХ СΌЛИДНЫХ ОПУХОЛЯХ

Горбунова В.А. (РОНЦ им. Н.Н. Блохина)

Cреди новых платиновых производных следует выделить 2 препарата, достигших третьей фазы клинических испытаний и разрешенных для практического применения это оксалиплатин и оригинальное отечественное производное платины – циклоплатам.

Циклоплатам был разработан и синтезирован П.А.Чельцовым в Институте общей и неорганической химии им. Н.С.Курнакова АН СССР в 1982 г. Препарат представляет S(-)-малатоаммин (циклопентиламин) платину (II) и является смесью двух стереометрических изомеров. В эксперименте на животных он показал превосходящую цисплатин и карбоплатин активность на опухолях мышей: лейкозе L1210, плазмоцитоме МОРС-406, саркоме 37 и гепатоме 22а. На штаммах лейкозов и некоторых других штаммах опухолей, резистентных к цисплатину и ряду других противоопухолевых агентов (сарколизин, нитрозомочевина, винкристин, BCNU), для циклоплатама не наблюдалось перекрестной резистентности Клиническое изучение циклоплатама было начато в 1990 году. Вторая фаза клинического изучения циклоплатама проводилась в 4 лечебных учреждениях и показала его эффективность при раке яичников, раке предстательной железы, мезотелиоме плевры, множественной миеломе. Препарат был разрешен Фармакологическим комитетом РФ для медицинского применения при этих заболеваниях.

Дальнейшее изучение циклоплатама при сόлидных опухолях как в монорежиме, так и в комбинациях с другими цитостатиками подтвердило, что оригинальный отечественный препарат из группы производных платины второго поколения циклоплатам эффективен при раке яичников (до 60% объективных эффектов), а также – при злокачественных эпителиальных опухолях предстательной железы, мочевого пузыря, шейки матки, желудка, мезотелиоме плевры, опухолевых плевитах.

Таким образом, эффективность циклоплатама в монотерапии отмечена даже при относительно резистентных опухолях желудка, мочевого пузыря, шейки матки. При раке желудка лечение проводилось в прогностически неблагоприятной группе 14 больных получали циклоплатам в качестве 2-й и 3-й линий химиотерапии. Частичные регрессии зарегистрированы у 3 из 20 больных, еще у 2 отмечены минимальные регрессии. Контроль роста опухоли составил 35%.

Весьма перспективно применение циклоплатама при раке яичников, а также в комбинированных режимах при раке предстательной железы и мезотелиоме плевры: контроль роста опухоли достигнут более чем у 2/3 лечившихся больных.

Циклоплатам был применен у 22 больных различными злокачественными заболеваниями с наличием массивного плеврального выпота в одной или обеих плевральных полостях. Препарат вводили внутриплеврально через катетер в плевральной полости в дозе 100 мг/м2 в течение 3-5 дней после осушения плевральной полости. (После эвакуации экссудата и введения препарата катетер перекрывался на сутки; процедура и повторные введения циклоплатама повторялись ежедневно) Препарат разводили в 20 мл 0,25% раствора новокаина. У 5 больных применялось сочетание внутриплеврального и системного введений циклоплатама. Циклоплатам при внутриплевральном применении оказал эффективность, равную 54,5%. Наибольшая чувствительность отмечена у больных немелкоклеточным раком легкого: значительное улучшение – у 8 из 12 человек (66,6%) с полным эффектом в 42% случаев.

Побочные эффекты при лечении циклоплатамом выражались, в первую очередь, в угнетении кроветворения, а также в гастроинтестинальных проявлениях. При этом другие проявления токсичности оставались умеренными. В целом переносимость циклоплатама была удовлетворительной и позволила части больных применять препарат в амбулаторных условиях. Препарат не требует гипергидратации, что позволяет назначать его и пожилым пациентам с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.

Все разработанные нами режимы химиотерапии с циклоплатамом оказались хорошо переносимыми и эффективными. Они перспективны для дальнейших исследований. Кроме того, учитывая довольно умеренную токсичность циклоплатама, в будущем возможно создание новых оригинальных режимов для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы и других локализаций.

Доклад: ПРЕПАРАТ АРАНОЗА.

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ

Манзюк Л.В., Харкевич Г.Ю. (РОНЦ им. Н.Н. Блохина)

Араноза – производное нитрозомочевины – синтезирована в лаборатории клинического синтеза под руководством М.Н. Преображенской. Противоопухолевая активность аранозы установлена при диссеминированной меланоме кожи (24,8% общей эффективности, включая 3,9% полных регрессий), а также в отношении опухолей молочной железы и носоглотки, лимфогранулематоза, лимфосарком, сарком матки. Препарат обладает умеренной токсичностью и хорошо переносится. В сравнительном исследовании показана одинаковая эффективность аранозы и дакарбазина (стандартного цитостатика при лечении диссеминированной меланомы). В 3 исследованиях, по данным о 291 больном, монохимиотерапия аранозой оказалась эффективной в 20,7% (14,9-24,8%) случаев, полная регрессия опухоли достигалась на срок 6-18 мес. и зарегистрирована у 5,3% пациентов. Наиболее выраженные клинические эффекты отмечены при метастазах в кожу, в лимфоузлы и мягкие ткани. Результаты II фазы клинических испытаний позволили Фармакологическому комитету РФ в 1996 году разрешить широкое клиническое применение аранозы при диссеминированной меланоме кожи и стимулировали работу по созданию лекарственных комбинаций на ее основе.

В рандомизированном исследовании, проведенном под руководством В.А. Горбуновой у 28 пациентов, показано, что добавление рекомбинантного интерферона a -n1 к комбинации аранозы с цисплатином не улучшает результатов лечения диссеминированной меланомы.

В другом исследовании, также проведенном в отделении химиотерапии, изучалась эффективность 2-часовых внутриартериальных инфузий аранозы в комбинации с цисплатином у больных меланомой с локальной диссеминацией по коже ног. Цисплатин в дозе 100 мг/м2 вводился в/в в 1 день, араноза в дозе 1000 мг/м2 в/а во 2 и 3 дни. Полный эффект был достигнут у 2 из 16 больных, частичная регрессия метастазов отмечена у 7 пациентов, общая эффективность лечения составила 56,3%. В качестве дозолимитирующей отмечена локальная кожная токсичность.

В отделении изучения новых противоопухолевых лекарств разработаны три комбинации аранозы с другими противоопухолевыми препаратами: араноза + цисплатин + винкристин, араноза + винкристин + дактиномицин, араноза + циклоплатам. Общая эффективность двух первых режимов оказалась выше (около 30%), чем эффективность аранозы в монорежиме, несмотря на то, что ни в одном случае не удалось достичь полной регрессии опухоли. Среднее время до прогрессирования составило 4-7 мес. Комбинация аранозы с циклоплатамом оказалась менее эффективной 16,7% частичных регрессий на срок до 15 мес. В целом все три терапевтических режима характеризовались умеренной и предсказуемой токсичностью.

Результаты применения аранозы у больных диссеминированной меланомой кожи, умеренная токсичность и возможность лечения в амбулаторных условиях послужили основанием для профилактического назначения препарата у больных меланомой с высоким риском метастазирования. В отделении общей онкологии проведено исследование по оценке эффективности аранозы и дакарбазина в адъювантном режиме у 118 больных меланомой кожи неблагоприятного прогноза (T2-4N+M0, III стадия) с хирургически удаленными метастазами в регионарные лимфоузлы. В качестве контроля рассматривались больные, получившие только оперативное лечение (n=50). Оценка эффекта проводилась на основе расчета показателей общей и безрецидивной выживаемости по Kaplan-Meier.

Общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость в группе больных, получавших аранозу, соответствовали 55,8± 10,4% и 43,5± 14,5%. Общая и безрецидивная выживаемость в группе больных, получавших дакарбазин, составили 37,5± 5,8% и 32,7± 5,6%. Аналогичные показатели в группе контроля – 42,9± 7,8% и 25,6± 6,4% соответственно. Следует отметить, что достоверными можно считать лишь различия в безрецидивной выживаемости больных, получавших аранозу, по сравнению с группой контроля (р=0,05), тогда как с группой больных, получавших дакарбазин, отмечена лишь тенденция в пользу аранозы (р=0,1).

Применение аранозы в качестве средства профилактики рецидивов и метастазов у больных меланомой кожи с высоким риском прогрессирования после хирургического лечения имеет определенные преимущества по сравнению со стандартной терапией дакарбазином или чисто хирургическим лечением. Медиана безрецидивной выживаемости в группе аранозы превысила пятилетний рубеж и составила 5,3 года, что практически в два раза выше аналогичных показателей в двух других группах. Таким образом, установлено, что араноза обладает сдерживающей активностью в отношении роста скрытых микрометастазов меланомы кожи у больных с высоким риском прогрессирования и может назначаться в профилактическим режиме.

Hosted by uCoz