ЗАСЕДАНИЕ № 511, 

ПОСВЯЩЕННОЕ ПАМЯТИ академика Н.А.КРАЕВСКОГО, СОВМЕСТНОЕ С ОБЩЕСТВОМ ПАТОЛОГОАНАТОМОВ  СОСТОИТСЯ ВО   ВТОРНИК, 12  ОКТЯБРЯ 2004г., в 17.00

В  КОНФЕРЕНЦ-ЗАЛЕ  КЛИНИКИ  РОССИЙСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА им. Н.Н.БЛОХИНА

 ПОВЕСТКА ДНЯ:   ЛИМФОМА ХОДЖКИНА                                          

Доклад:    МОРФОИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ  ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА        Ковригина А.Н., Пробатова Н.А.  (РОНЦ  им.Н.Н.Блохина)

Современные классификации лимфомы Ходжкина (ЛХ)  REAL, 1994 [3], ВОЗ,  2001 [6] учитывают, наряду с морфологической картиной, особенности иммунофенотипа опухолевых клеток и реактивного клеточного компонента, генотип опухолевых клеток,  своеобразие клинического  течения  заболевания. Тем не менее с 1966 года (конференция в Rye) изменения коснулись  лишь варианта с лимфоидным преобладанием. До 1990-х годов,  исходя их морфологических особенностей,  при лимфоидном преобладании отмечали только характер роста – нодулярный, либо диффузный (нодулярная или диффузная парагранулема  (Lennert K., 1974). В дальнейшем, благодаря морфоиммунологическим сопоставлениям было установлено, что лимфоидное преобладание  представлено, по крайней мере,  двумя самостоятельными морфологическими вариантами – нодулярным лимфоидным преобладанием (НЛПЛХ) и классическим вариантом, богатым лимфоцитами  (клБЛЛХ).  НЛПЛХ характеризуется не только своеобразием морфологического субстрата и особенностями клинических проявлений, но и отличным от остальных классических вариантов иммунофенотипом опухолевых клеток, что требует   дифференциального диагноза с В-крупноклеточными лимфомами.

В морфологической  дифференциальной диагностикие известна  так называемая «серая зона» – область морфологического перекреста ЛХ и крупноклеточных лимфом, которая последние годы стремительно пополнилась  и усложнилась за счет  новых  вариантов диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДБКЛ): диффузной В-крупноклеточной лимфомы, богатой Т-клетками ( ДБКЛ-БТкл)и /или  гистиоцитами; медиастинальной В-крупноклеточной  лимфомы (МБКЛ), анапластического варианта диффузной В-крупноклеточной лимфомы, плазмобластной лимфомы и анапластической крупноклеточной лимфомы (АКЛ). Сходство лимфомы Ходжкина (в основном, вариантов с лимфоидным преобладанием) и В-крупноклеточных лимфом  находится  в области молекулярно-биологических  основ лимфомогенеза. Благодаря использованию молекулярно-генетических методов установлено В-клеточное (из клеток зародышевого центра фолликула)  происхождение опухолевых клеток лимфомы Ходжкина [4]. Опухолевые клетки (клетки Ходжкина, клетки  Березовского-Штернберга, лакунарные клетки, L&H-клетки, клетки с нетипичной морфологией)  примерно в 30-35% случаев характеризуются экспрессией  В-линейно ограниченных антигенов: CD20, CD79a – в 25%, CD19 – в 18% ( т.е. В-клеточных рецепторов/Ig-ассоциированных молекул ) [11], что сочетается с «парадоксальной» утратой ими экспрессии Ig.  В литературе это явление получило название «дискордантной экспрессии компонентов В-клеточного рецептора» [7], описано  при МКБЛ, что  в сочетании со схожими генетическими поломками  [10] сближает МКБЛ и ЛХ в плане  лимфомогенеза.

Трудности не только морфологической, но и иммунологической  дифференциальной  диагностики   АКЛ  с классическими вариантами ЛХ – нодулярным склерозом (NSII по Британской гистологической градации), смешанноклеточным, вариантом с лимфоидным истощением – обусловили включение в REAL-классификацию Ходжкино-подобного варианта АКЛ.

Данный вариант  характеризовался   морфологической  картиной,  представленной   крупными полиморфными  клетками  со светлой цитоплазмой, отчетливыми нуклеолами, с синцитиальным характером  роста в виде крупных очагов  с тенденцией к формированию нодулей, окруженных коллагеновым фиброзом. Иммунофенотипически в этих случаях допускалась экспрессия частью опухолевых клеток CD15 [8]. Клинически  к этому варианту АЛК относились, как правило, пациенты молодого возраста с массивным поражением средостения.

В 1994 году состоялся «прорыв»  в понимании молекулярных механизмов   патогенеза АЛК. В работе Moris S.W. с соавторами [9]  было заявлено о характерной для АЛК транслокации t(2;5). ALK-ген тирозин-киназного рецептора,  принадлежащего к семейству инсулиновых рецепторов,  локализуется на 2-й хромосоме. Вышеуказанная транслокация вовлекает 2 гена: NPM (нуклефосмина / B23) и ALK (анапластической лимфомной киназы) с образованием химерной транскрипционной молекулы, кодируемой гибридным белком p80. Последовавшие публикации позволили расценить экспрессию белка  p80 как «маркер» АКЛ, отсутствующий при ЛХ [5,12]. Однако еще в 1996 году появились сообщения о том, что t(2;5) не ограничена лимфомами с анапластической морфологией [1]. В классификации  ВОЗ 2001 года выделен вариант  ДБКЛ с экспрессией ALK, но без характерной t(2;5) [2,6].

Ходжкино-подобная лимфома  как вариант АКЛ  не включена в классификацию опухолей гематопоэтической и лимфоидной природы ВОЗ, 2001 [6].  При пересмотре с новых позиций, большинство Ходжкино-подобных лимфом были отнесены к  ЛХ, варианту нодулярного склероза,  NSII. В  спорных на  светооптическом уровне случаях, для дифференциального диагноза и верификации  морфологических вариантов следует применять дополнительные методы  исследования  (иммунонологические,  молекулярно-генетические).

При невозможности дифференциальной диагностики по совокупности дополнительных методов исследования рекомендуется отнести лимфому к неклассифицируемой.

В плане выделения  НЛПЛХ с позиций классификации ВОЗ 2001  и проведения дифференциального диагноза с В-крупноклеточными лимфомами нами проанализирован ретроспективный  (1994-2002 гг.,  200 пациентов) и текущий консультативный материал (2002-2004 гг., 100 пациентов)  с диагнозом ЛХ. На серийных срезах с парафиновых блоков проведено иммуногистохимическое исследование с использованием CD3, CD15, CD20, CD21, CD30, CD45, CD57, EMA,  bcl-2, bcl-6, J-цепей (DAKO)  с помощью авидин-биотин-пероксидазного метода. В результате морфоиммуногистохимического исследования выделено 16 случаев  НЛПЛХ   (5,3% от всех исследованных биопсий с диагнозом ЛХ)  I стадия, по Ann-Arbor (возраст 10-62  года, медиана – 32  года,  мужчины и женщины  1,7:1)  с поражением лимфатических узлов  одной зоны: паховые узлы – 4   наблюдения, шейные лимфатические узлы (в том числе, верхняя треть шеи) – 7 , подмышечные – 4,  забрюшинный лимфатический узел – 1).  Опухолевым субстратом являются L&H, дискретно расположенные в пределах нодулей в участках с нодулярным характером роста, сформированных за счет компактного расположения мелких лимфоидных клеток по периферии.  В 11 наблюдениях  патогимстологическая картина характеризуется  нодулярным характером  роста, в 5 – нодулярно-диффузным характером роста.  Иммунофенотип опухолевых клеток: СD45+, CD20+, CD30-/+, CD15-,  EMA+/-, J-цепи +/-, bcl-6+.

В плане дифференциального диагноза исследование осуществлялось на  консультативном биопсийном материале 126 больных с направительным гистологическим диагнозом «крупноклеточная лимфома? Лимфогранулематоз?» из различных регионов России и стран СНГ в 2002-2004 годах.  Иммуногистохимическое исследование проводили на серийных парафиновых срезах  с помощью авидин-биотин-пероксидазного метода с использованием антител   к CD3 (DAKO), CD4 (NOVOCASTRA), CD15 (DAKO), CD20 (DAKO), CD30 (DAKO), CD45RO (DAKO), EMA (DAKO), IgM (DAKO), ALK(клон ALK-1, DAKO), EBV (клон CS1-4, DAKO).

В результате проведенного исследования  диагноз  ДБКЛ-БТкл установлен у 14 пациентов (возраст 16-66 лет, медиана –  51,5 год, мужчины и женщины 1:1). Выделены морфологические типы: центробластный, иммунобластный, с преобладанием L&H-клеток, смешанный, с наличием клеток типа Ходжкина и Березовского-Штернбнрга. В 1 наблюдении диагностирован нодулярный характер роста ДБКЛ-БТкл.  Группа  больных с первичным поражением  лимфатических узлов средостения с  установленным нами диагнозом  МБКЛ составила  24 пациента (возраст 15-62 года, медиана- 31 год. Мужчины и женщины 1,0:2,4 ). У 2  пациентов  диагностирован анапластический вариант диффузной В-крупноклеточной лимфомы. АЛК установлена  у 39 пациентов  (возраст 4-79 лет, медиана-22 года, мужчины и женщины 1,1:1,0), из них у 35 исследовались периферические и забрюшинные лимфатические узлы, в 3 – мягкие ткани грудной стенки,  поясничной области, стопы, в 1 – носоглотка. По морфологическим критериям  32 наблюдения  относятся к .классическому варианту, 4 – к мелкоклеточному, 2 – к варианту, богатому гранулоцитами, 1 – к гистиоцитарному варианту АКЛ.  Т-клеточный иммунофенотип выявлен у 89,6% пациентов с АЛК, в остальных случаях – ‘0’- иммунофенотип.  Диагноз ЛХ верифицирован у 47 пациентов: из них  NSII – у 13 (17-79 лет, медиана 21,5 год, мужчины и женщины 1,1:1), смешанноклеточный вариант – у 26 (6-70 лет, медиана 32 года, мужчины и :женщины 1,6:1), лимфоидное истощение – у 8 ( 23-30 лет, медиана 26,5 лет, мужчины и женщины 1:1). 

Таким образом, применение морфологических и иммуногистохимических критериев диагностики  выявлено  16 случаев НЛПЛХ (1994-2004 гг.), что составило 5,3% от всех исследованных ЛХ.  Использование морфологических критериев диагностики в сочетании с широкой панелью моноклональных антител позволило среди 126 пациентов  с морфологической картиной, входящей в «серую зону»,  выделить 14 случаев ДБКЛ-БТкл, 24–МБКЛ, 39–АЛК, 2  случая с диагнозом анапластического варианта ДБКЛ.  Для верификации вариантов крупноклеточных лимфом и ЛХ  предложены иммуногистохимические дифференциально-диагностические критерии.

                                                                      ЛИТЕРАТУРА

Доклад: ЛЕЧЕНИЕ  ПЕРВИЧНЫХ  БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ  ХОДЖКИНА  Демина Е.А.    (РОНЦ  им.Н.Н.Блохина)

Успехи в лечении больных лимфомой Ходжкина занимают достойное место среди достижений онкологии. К 2000 году  10-летняя  безрецидивная выживаемость при ранних стадиях  превысила  90%, а   5-летняя выживаемость при  распространенных процессах достигла 60%. Это позволило признать лимфому Ходжкина потенциально излечимым заболеванием. Многочисленные клинические исследования двух последних десятилетий выявили наилучшие комбинации химиотерапии и оптимальное сочетание лучевой и химиотерапии. Обобщение богатого клинического опыта ведущих клиник и хорошая теоретическая база на рубеже ХХ и ХХI веков стали основой для разработки новой стратегии лечения,  создания новых терапевтических программ.

Для первичных больных лимфомой Ходжкина главной  идеологией терапии стало положение о том, что «Объем лечения соответствует объему поражения». Анализ эффективности современных  терапевтических программ показал преимущество сочетания в одной программе двух методов лечения - химиотерапии и лучевого воздействия, сравнительно с применением только одного терапевтического метода (полихимиотерапии или радикальной лучевой терапии) при любых стадиях лимфомы Ходжкина. Комбинированное химио-лучевое лечение стало основным методом терапии для первичных больных  при  любой стадии лимфомы Ходжкина.

Новая стратегия лечения базируется на двух положениях:  1. разделение больных в соответствии с объемом опухолевой массы на три прогностические группы и 2. выбор объема и интенсивности терапии в зависимости от опухолевой массы. Анализ отдаленных результатов радикальной лучевой терапии и комбинированных химио-лучевых программ показал, что для всех больных лимфомой Ходжкина, кроме стадии заболевания и симптомов интоксикации, прогностически значимыми являются следующие факторы: 1. массивное поражение средостения (МТИ>0,33); 2. экстранодальное поражение в пределах стадии, обозначаемой символом «Е»; 3. поражение трех  или  более  областей  лимфатических узлов; 4. ускорение  СОЭ>30 мм/час при наличии симптомов интоксикации (стадия Б) и СОЭ>50 мм/час при их отсутствии (стадия А). 

Выбор интенсивности лечения теперь производится  соответственно  объему опухолевой массы, который, в свою очередь, определяется по совокупности стадии заболевания, симптомов интоксикации  и факторов риска.  В соответствии с  объемом опухолевой массы больные лимфомой Ходжкина разделены на три прогностические группы – с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом. Схематично, благоприятный прогноз наблюдается у больных  I-II  стадией, при отсутствии факторов риска. Промежуточный – у больных III –IV  стадией, при поражении трех и более областей, высокой СОЭ, экстранодальных поражениях. Неблагоприятный прогноз – при III–IV  стадиях и выраженности  факторов риска. Разделение больных на три прогностические группы облегчило выбор адекватной программы лечения, а комбинированное химио-лучевое лечение прочно заняло лидирующее положение в лечении всех первичных больных лимфомой Ходжкина.

Длительный, 30-летний спор о преимуществе одной из схем первой линии, MOPP или ABVD, был решен в последнее десятилетие в пользу программы ABVD несколькими большими рандомизированными исследованиями.  Эти исследования показали статистически значимое преимущество комбинированных программ, в которых использовалась полихимиотерапия по схеме ABVD по сравнению с программами со схемой МОРР. На V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в 2002г. схема ABVD (адриамицин 25 мг/м², блеомицин 10 мг/м^2. винбластин 6 мг/м², дакарбазин 375 мг/м², все препараты вводятся в 1-й и 15 дни с интервалом в 2 недели) была признана приоритетной  для первичных больных  лимфомой Ходжкина.

Лечение больных лимфомой Ходжкина с благоприятным прогнозом.  Эта группа больных малочисленна  и требует  наименьшего объема лечения. Во всех исследованиях длительная (10-летняя и более) общая выживаемость в этой группе очень высокая и достигает 96-100%. За последние два десятилетия  несколькими крупными рандомизированными исследованиями, в том числе и в РОНЦ им.Н.Н. Блохина, было доказано преимущество комбинированной терапии. Приоритетными для этой группы больных признаны программы, включающие 2-4 цикла полихимиотерапии по схеме ABVD + облучение зон исходного поражения в СОД преимущественно  36 Гр. Однако лечение по таким программам требует обязательного наличия современной диагностической базы и выполнения всех диагностических процедур, включая трепанобиопсию подвздошной кости и КТ грудной клетки, а также тщательного выполнения программы лечения.

Лечение больных промежуточной прогностической группы. Эта группа больных лимфомой Ходжкина более многочисленна и принципиальное преимущество комбинированной терапии для этой группы было доказано еще к началу 90-х годов. При использовании комбинированных программ 7-летняя выживаемость больных по сообщениям крупных  исследовательских центров, в том числе и в РОНЦ,  превышает 90%, а безрецидивная – 80-85%. Рекомендуемый объем лечения в этой группе больных состоит из 4-6 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD и облучения зон исходного поражения в СОД не превышающей 36 Гр. Однако, как и в предыдущей группе, выполнение такой программы лечения требует хорошей диагностической базы и тщательного выполнения всей программы обследования и строгого соблюдения интервалов при проведении лечения.

Лечение больных неблагоприятной прогностической группы. Длительное время основным методом лечения этой группы больных была полихимиотерапия,   непосредственная эффективность лечения достигала 60-80% полных ремиссий, 5-летняя общая выживаемость редко превышала 60%, а выживаемость, свободная от неудач лечения - 40%.  Как было показано в 9 рандомизированных исследованиях, простое сочетание в одной программе двух наиболее эффективных схем второй линии не привело к значительному улучшению результатов лечения. В середине 1990-х годов Германская группа по изучению лимфомы Ходжкина предложила новую программу химиотерапии ВЕАСОРР для этой группы больных. Сравнение программы, состоявшей из 8 циклов ВЕАСОРР-базового (циклофосфан 650 мг/м² в 1-й день,  адрибластин 25 мг/м² в 1-й день, вепезид 100 мг/м² 1-3-й дни, прокарбазин 100 мг/м² 1-7 дни, преднизолон 40 мг/м² 1-8 дни, блеомицин 10 мг/м² в 8-й день и винкристин 1.4 мг/м² в 8-й день; с возобновлением курса на 22-й день)  или  8 циклов ВЕАСОРР-эскалированного (эскалация по дозам адрибластина – 35 мг/м², вепезида – 200 мг/м² и циклофосфана – 1250 мг/м²)  с полихимиотерапией предыдущего поколения СОРР/ABVD  (4 двойных цикла) в крупном многоцентровом международном исследовании (1180 больных) показало преимущество программы ВЕАСОРР. Облучение зон исходно больших массивов и/или остаточных опухолевых масс проводилось во всех трех программах. Результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1

В  декабре 1998г. закончилась программа  ВЕАСОРР-базовый + лучевая терапия на исходно большие опухолевые массы и/или остаточные лимфатические узлы. Прослежены 51 больной  лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом. Медиана наблюдения составила 26 мес. Группу сравнения составили 69 больных (исторический контроль)  III-IV стадией, получавших лечение по программе 6-8  циклов CVPP + облучение остаточных лимфатических узлов; медиана наблюдения 61 мес. Результаты лечения оценены за 2-летний срок наблюдения  и  представлены в табл. 2.

Таблица 2

При неблагоприятном прогнозе приоритетными становятся интенсированные программы лечения типа BEACOPP с последующей лучевой терапией на зоны остаточных опухолевых масс и/или исходно больших массивов.

                                                                   ЛИТЕРАТУРА

 Юбилейное, в связи с 50-летием Общества, 513 заседание (в четверг, 16 декабря 2004, в 15 часов!)

Заседание будет отмечено   научно-практической  конференцией:  

 «ЭКСТРЕННАЯ ХИРУРГИЯ и ТЕРАПИЯ В ОНКОЛОГИИ». 

Тематика Конференции:     Экстренные мероприятия при опухолях головного мозга, для декомпрессии спинного мозга,  при медиастинальном синдроме, стенозах гортани и трахеи,  пищевода и  желудка. Дренирование при механической желтухе. Обтурационная кишечная непроходимость. Экстренная онкоурология.   Перфорации полого органа в онкологии. Злокачественные перикардиты, плевриты, асциты. Гнойные осложнения.  Диагностика и лечение острых лейкозов. Терапия сопровождения  при аплазии кроветворных органов. Аррозивные и послеоперационные кровотечения. Особенности реанимации и  интенсивной терапии.      Материалы, представляющие наибольший интерес, будут опубликованы в юбилейном сборнике.

Традиционная международная конференция «ИНФЕКЦИИ и СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ»  состоится в РОНЦ им. Н.Н.Блохина 10-11 ноября 2004г. (Подробности: ndmitr@cancercenter.ru  (+7-095-324-1830;  324-1840)

 Восьмой  РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС  состоится 23-25 ноября 2004 г. В Москве, в  Российской академии государственной службы при Президенте РФ  (подробности: www. rosoncoweb.ru).

Доска объявлений Московского Онкологического общества

Специалиста-онколога из Башкирии, заказавшего (в июне 2004г.) просмотр научного видеофильма об онкохирургии желудка,  просят дополнительно сообщить в редакцию свой адрес и телефон.